遗传流行病学
遗传流行病学（genetic epidemiology）产生于二十世纪七十年代，是医学遗传学、流行病学与数理统计学相互结合而形成的一门边缘学科，是流行病学的分支之一。
遗传学家阐明了正常性状的传递规律及一些遗传性疾病的遗传原理，但在对一些复杂的与遗传有关的疾病进行研究时遇到一定困难。这些疾病如出生缺陷、高血压、糖尿病、肿瘤、精神分裂症等，常受多个基因控制，同时又受环境因素的影响，是遗传因素与环境因素相互作用的结果。这些疾病不能用简单的孟德尔定律来分析，因而也就自然地导致了医学遗传学与流行病学的结合，产生了这一门学科。 近三十年来，随着医学遗传学及流行病学方法的不断发展，特别是随着分子遗传学技术及数理统计学方法的不断更新，以及这些学科之间的相互渗透，遗传流行病学得到了很大的充实与发展。遗传流行病学已成为许多生物医学研究领域中的重要方法之一，在研究、揭示遗传因素在人类疾病，特别是常见病、多发病发生中所起的作用等诸方面发挥了很大的作用。人类基因组计划（human genome project ）的完成，为遗传流行病学研究、探讨人类遗传变异与疾病的关系提供了重要的信息与必要的工具。可以预料，未来一、二十年，遗传流行病学将会有更快的发展。
第一节 概述
一、遗传流行病学的概念
遗传流行病学是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。它着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控制方法。 公卫考场
由此可见，遗传流行病学是以与遗传有关的疾病为研究对象，以预防、控制这些疾病为目的。遗传流行病学与传统流行病学的主要区别是它首先考虑遗传因素及家庭相似性；与医学遗传学的主要区别是以人群为着眼点。遗传流行病学区别于群体遗传学者在于，后者的主要任务是研究群体中的基因频率和影响基因频率的因素，而前者关注的是疾病或健康状态。
二、疾病病因中遗传与环境的相对意义
了解一种疾病在多大程度上受遗传因素或环境因素的影响是非常重要的，因为它与控制这些疾病的对策与措施有关。但区分遗传因素与环境因素对某一疾病的病因作用有时是很不容易的。例如苯丙酮尿症，在该病被发现后的20余年里人们一直认为是一种纯粹的遗传病，为常染色体隐性遗传，后来才发现其可通过无苯丙氨酸的食物来控制。该病的预防可以通过控制环境因素（食物）来实现，使潜在的遗传缺陷不能得以表达。
随着医学科学的发展，人们对疾病病因的认识不断深入。现在一般认为，除了少数疾病之外，绝大多数疾病都是遗传因素与环境因素相互作用的结果。即便以往认为完全是由细菌、病毒等病原微生物引起的传染性疾病的发生，仍然存在着个体间的差异，也与遗传因素有关。如白喉、脊髓灰质炎、艾滋病（AIDS）等。有关的研究表明，白喉毒素敏感性基因定位在5号染色体长臂，脊髓灰质炎病毒敏感性基因在19号染色体长臂；并非所有感染AIDS病毒（HIV）者都患AIDS。对HIV的抵抗力是由宿主的遗传因素所决定的（CRC5的δ-32等位基因有保护作用）等等。实质上，在不同疾病的发生中，遗传因素与环境因素所起作用的区别仅是程度不同而已。 公卫百科
根据在疾病发生中遗传因素与环境因素的相对作用可人为的将人类疾病分为以下几类：
1. 由遗传因素决定的疾病 主要系一些单基因遗传病及在生殖细胞或体细胞水平上反映出来的染色体数目及结构异常改变的一类疾病，如血友病A、白化病、色盲等。在这类疾病的发生中尚看不出特定环境因素所起的作用。 公卫论坛
2. 基本上由遗传因素决定的疾病 此类疾病如蚕豆病、半乳糖血症、苯丙酮尿症等，发病与否基本上由遗传决定，但需要一定的环境因素作诱因。例如蚕豆病患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），需吃了蚕豆或磺胺类药物等后方能诱发溶血性贫血。 公卫百科
3. 多因子遗传病 此类疾病的发生受多个基因的累加作用及环境因素的影响，但在不同疾病中各自的作用强度不同，如某些先天畸形、精神分裂症、肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病等等。这类疾病亦称多基因遗传病或多因子病（multifactorial disease），多为常见病、多发病，对人类健康危害极大，是遗传流行病学研究的重点。
4. 基本上由环境因素决定的疾病 这类疾病发病与否基本上由环境因素所决定，无明显的遗传基础或遗传因素所起的作用很小，如中毒及一些由病原体感染所致的疾病等。
三、遗传流行病学的研究对象与内容
所有与遗传有关的人类疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病（多因子遗传病）、染色体病、线粒体遗传病等均属于遗传流行病学的研究对象。有关这些疾病的群体水平的问题均属于遗传流行病学的研究范围。包括疾病在人群中的分布、发生、发展的原因，疾病发生中遗传因素与环境因素的相对或相互作用；疾病的控制对策与措施，此外也包括对相关研究方法学的研究、探讨等等。
随着社会、经济的发展，人民医疗保健水平的提高，一些严重危害人类健康的烈性传染病逐渐被控制，有的已被消灭。在危害人类健康或生命的各类疾病中，传染病的比重逐渐后移，而一些遗传病及与遗传有关的慢性非传染性疾病对人类的危害则越来越突出。据统计，单基因遗传病目前已近7000种，；人类染色体数目异常或结构畸变病500余种。多因子遗传病病种虽然较少，但多为常见病，发病率高。据估计，在我国约有3~5%的人受单基因遗传病所累；约15~20%的人受多因子遗传病所累；还有其它染色体病约100种，近1000万患者。此外，由于环境污染所致的公害，导致基因突变增加，还在产生一些新的与遗传有关的疾病，人群中遗传负荷有不断增加的趋势。因此，遗传流行病学的研究对象将会越来越多。
无论是单基因遗传病，还是多因子遗传病，遗传流行病学的任务主要是解决以下问题：①所研究疾病是否有家族聚集性。②研究疾病家族聚集性产生的原因。如系共同的生活环境、遗传易感性或文化教养传递等。③疾病在家系中的传递方式。如单基因遗传、多基因遗传；有无主基因效应；遗传因素与环境因素的交互作用等。④提出疾病的预防策略和措施。 公卫论坛
第二节 研究方法
一、资料来源与收集
遗传流行病学是流行病学的分支之一，流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研究。不同之处在于，遗传流行病学涉及一个特殊群体，即有亲缘关系的人群，研究在这个特殊人群中与疾病相关联的一系列问题，因而又有其本身特有的调查与分析方法，如家系调查、双生子分析、遗传与环境的交互作用分析等等。
（一）资料来源
1. 家系调查 即对先证者（proband）及其亲属进行调查。
2. 一般群体调查 如对一个地区、一个民族或一个种族进行调查。
3. 特殊群体调查 如暴露于某种公害或有害环境的人群、双生子、同胞对等。 公卫百科
4. 常规记录资料 包括临床诊断记录、疾病报告、死亡报告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。
（二）资料收集
资料收集系结合流行病学及医学遗传学的方法进行，如访问、临床检查、实验室分析等等。同传统流行病学一样，要有严格的标准，统一的方法，以避免各类偏倚。此外，还应注意以下两点：
1. 关于频率指标 除传统流行病学常用的指标外，要用到遗传学特有的各种参数。如关于疾病的分布，传统流行病学通常注重以人口为基数的各种率，而遗传流行病学则重视以出生数为基数的频率等。
2. 家系调查时要尽量取得调查对象的密切合作，特别是当涉及个人或家族的隐私时，应采取适当方法，以获取准确的信息。除要查明所研究的疾病或性状外，还要查明家族成员及其有关情况，对死亡者应了解死亡原因、死亡年龄；此外，还应了解有无近亲婚配、寄养等情况。若涉及环境因素，尚需查明与之有关的情况，如社会经济因素、孕期疾病、生育史等等。 公卫论坛
二、分析方法
（一）家族聚集性分析
若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。研究一种疾病的发生是否存在家族聚集现象，可以用现况研究、病例对照研究或队列研究设计资料。常用的分析方法有：
1. 比较患者亲属与一般人群所研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。
2. 比较患者亲属与对照亲属中研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则存在家族聚集性。
3. 患者亲属所研究疾病的患病率或发病率若随亲缘级数的降低而降低，如I级亲属>II级亲属>III级亲属，则表明该病存在家族聚集性。
4. 某些数量性状如血压水平等，若亲属对之间的相关大于非亲属对，则提示该性状存在家族聚集性。
一种疾病存在家族聚集性现象，除与遗传有关外，也可能系由于家族（家庭）成员暴露于共同的环境因素所致；也可能与教养传递有关，即与发病有关的行为生活方式等通过学习或模仿，由上代延续至下一代。家族聚集性分析为某病与遗传有关的可能性提供重要信息，但不能区分这种聚集性是由遗传所致，还是由环境因素所致。可通过以下方法进一步分析。
（二）双生子分析
双生子分析是分析在疾病发生中遗传因素与环境因素作用大小的有效方法之一。双生子分为同卵双生（monozygotic twin , MZ）和异卵（双卵）双生（dizygotic twin, DZ）。同卵双生也称单卵双生，是由同一受精卵分裂而来，所带基因相同。异卵双生是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面无异于两次妊娠。因此可以通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。因为在相似环境下成长的同卵双生子性状的差别可认为是与环境因素有关；而异卵双生子性状的差别可认为是由遗传与环境因素二者所致。在相似和不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致可认为是环境因素对相同基因的影响。
双生子中某疾病（或性状）的一致性称为同病率。
同病率
式中C指共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数；D指双方表现不一致的双生子对子数。如有学者研究发现，腭裂的同卵双生子同病率为33.3%，异卵双生子同病率为4.5%；先天性心脏病的同卵双生子同病率为7.2%，异卵双生子同病率为3.3%；多指（趾）的同卵双生子同病率为48.2%，异卵双生子同病率为5.3%。 公卫人
（三）养子和半同胞分析
某些夫妇因婚后不育而领养子女，其后自己又生育了子女，如此养子和亲子共同生活在一起，生活环境相同而遗传基础各异，因为彼此之间不存在血缘关系。因此通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，可以研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。表17-1示精神分裂症住院女病人产后3天送出寄养的47名子女成年后，与正常母亲送出寄养的50名子女作对照的观察结果，由此可见精神分裂症等疾患与遗传因素的关系。 公卫人
半同胞（half sibling）是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。历史上的马丁家系便是一个典型的例子。在美国南北战争时期，马丁与一低能女子发生关系并生一子，随后该家系子孙繁衍达480人，在调查到的189人中，143人为低能或犯罪者，正常者仅46人。战后马丁又与一正常女子结婚，该系子孙达496人，均正常。 公卫家园
（四）系谱分析
系谱分析是初步了解某种疾病（或性状）遗传方式的常用方法。通过系谱分析可初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。如果是单基因遗传病，可判断是常染色体显性遗传，还是常染色体隐性遗传或是性连锁遗传病。分析方法是将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图（pedigree chart）。系谱图可全面、清晰地展示患者家庭成员研究疾病的发病情况。根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型。若结果符合孟德尔遗传方式，则提示该病属单基因遗传病，进而可了解属于何种单基因遗传病。若不符合孟德尔遗传方式，但又显示与遗传因素密切相关，则提示该病可能为多基因遗传病。系谱分析通常要综合多个系谱的结果，或分析包括几代人在内的大家系方能得出比较正确的结论。
系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系，称为核心家系。一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。所谓指示者，是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。指示者都位于它所指示的核心家系外，但又与核心家系内的成员有着或近或远的亲缘关系，附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。
（五）单基因遗传病的分析
1. 分离分析（segregation analysis） 通过系谱图分析，疑为单基因遗传病时，可以分离分析检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式所决定的理论分离比是否存在显著性差异，来判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式。分离比是指患者在同胞总数中的比值。 公卫人
以常染色体显性遗传为例。有学者对疑为软骨发育不全的100个家庭调查发现，父母一方患病而配偶无此病的家庭共有子女235人，其中127人患病（观察值）。试求证本病是否为常染色体显性遗传。根据常染色体显性遗传的特点，此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期应为235/2=117.5发病（理论值）。作χ2检验，结果如表17-2，未见观察值与理论值有显著性差异，表明该病符合常染色体显性遗传。
2. 遗传平衡定律的应用 以群体为对象进行分析时可以用遗传平衡定律来估计群体中所研究疾病的基因及基因型频率。
本世纪初，英国数学家Hardy与德国医生Weinberg发现，在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体，此即遗传平衡定律，亦称Hardy-Weinberg定律。
（六）多因子遗传病的分析
1. 易患性与发病阈值
在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性（liability）。人类易患性的变异在群体中呈常态分布，即大部分个体的易患性均接近于平均值，易患性很低和很高者很少（图17-1）。当易患性超过一定值时，就出现疾病或性状，该值称为阈值（threshold）。病人亲属中易患性的分布亦呈正态分布。图中超过阈值的阴影部分即为现患率，可见患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值。此即所谓的阈值模型（threshold model）。一个个体的易患性高低目前是无法测量的，一个群体易患性平均值的高低可自该群体的发病率，以标准差作出估计。
2. 遗传度及其估计 在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度称为遗传度（heritability，h2）。
除上述分析方法外，遗传流行病学还有其它一些分析方法，包括综合分离分析、通径分析、连锁分析与（连锁不平衡）相关分析等等。
1. 综合分离分析（complex segregation analysis）亦称复合分离分析，是经典的分离分析方法的拓展。该方法是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法。所谓主基因是指在多因子遗传病中那些外显率较高，对多因子遗传病的易患性影响较大的基因。主基因可以是完全显型、不完全显性基因，也可以是隐性基因。借助于这种方法可以分离出在多因子遗传性疾病发生中，遗传因素是否存在主基因的作用。综合分离分析因其计算复杂，只能依靠计算机来完成，许多计算机软件包可用来进行此种分析，如 PAP、POINTER、SAGE等。 公卫考场
2. 连锁分析（linkage analysis）是遗传流行病学中常用的基因定位方法。连锁分析是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法。因为基因在染色体上是呈线性排列的，某易感基因与某标记基因的连锁关系可用统计方法予以度量。
参数连锁分析，主要用于已知遗传方式、基因频率和外显率的单基因性状的基因定位，很适用于单基因以孟德尔传递方式遗传疾病的分析。常用统计指标为lods（log odds score），当lod得分≥3，为有连锁；当lod得分≤-2，则排除连锁。该法计算过程虽较复杂，但由于计算机的协助，得到了较为广泛的应用，在与遗传有关人类疾病易感基因定位研究中发挥了重要作用。常用的计算机分析软件有LINKAGE 等。 公卫论坛
在对多基因遗传病易感基因的定位研究中，参数连锁分析的作用往往受到限制，因此，近年来越来越多的应用非参数方法进行连锁分析（nonparametric linkage analysis），常用的如受累同胞对（affected sib-pair）法和受累家系成员（affected pedigree member）法等。受累同胞对法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。其特点是无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因作出连锁关系的判断，这一特点使这种方法尤其适用于多基因遗传病的连锁分析。 公卫考场
除连锁分析外，遗传流行病学研究中的基因定位方法还有连锁不平衡（linkage disequilibrium）分析，或称相关分析。该方法常用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等。
第三节 遗传性疾病的预防
遗传性疾病种类多，总的发病率高，且目前对大部分遗传性疾病尚无理想的治疗方法。某些遗传病经过治疗虽可缓解症状或防止发病，但尚无改变其生殖细胞中的致病基因，阻断其向后代传递的方法。因此，此类疾病的预防特别重要。遗传性疾病的预防可从群体与个体二个方面着手。我国婚姻法规定的禁止近亲结婚以及优生优育、计划生育等相关法规、政策可大大地减少遗传性疾病的发生。除此之外，遗传性疾病的一、二级预防主要包括以下内容。
一、筛检
（一）遗传病筛检
遗传病患者的早发现、早诊断，从而及早治疗是减少发病防止导致严重危害的有效方法之一。如苯丙酮尿症、半乳糖血症等，如能在临床症状出现之前进行早期治疗，可以收到较好的治疗效果。如果治疗时间晚，则往往难以奏效。筛检的病种在不同国家、不同地区或不同民族可能有不同，一般应考虑是否有适宜的筛检方法、治疗方法和较好的治疗效果。国外一般认为以下20种遗传病可用于筛检：苯丙酮尿症；枫糖尿症; 半乳糖血症；先天性甲状腺功能减低；同型胱氨酸尿症；组氨酸血症；酪氨酸血症；果糖不耐受症；胱氨酸尿症；高胆固醇血症；囊性纤维变性；先天性肾上腺皮质增生；胱氨酸病；抗维生素D佝偻病；肾性尿崩症；肝豆状核变性；血红蛋白病；地中海贫血；G6PD缺乏症；遗传性免疫缺陷病。我国曾在一些地区对苯丙酮尿症、半乳糖血症、G6PD缺乏症进行筛检，对发现的患者采用饮食疗法或控制其它相关环境因素，从而降低了这些疾病的发病率及其所导致的疾病负担。
（二）致病基因携带者筛检
致病基因携带者是指表现型正常，但携带致病遗传物质，能传递给后代使其发病者。一般包括：①带有隐性致病基因（杂合子）者；②带有平衡易位染色体者；③带有显性致病基因但未外显或迟发外显者。
致病基因携带者的检出对遗传性疾病的预防具有重要意义。这是因为：①虽然许多隐性遗传病的发病率很低，但杂合子携带者的比例却很高，如前述黑酸尿症的例子，若遇两个携带者婚配，其后代则有1/4的频率为纯合子（患者）。因此，及时检出特定群体中的这些致病基因携带者，对其进行婚姻与生育指导，可极大地减少此种疾病的发生。②对显性遗传病基因携带者，若能及时检出，即可预先控制促使发病的诱因或中间环节，防止发病或阻止病情发展。③染色体平衡易位者所生育的后代，可有较大比例出生死胎或染色体异常儿。例如，若母亲为染色体14/21平衡易位携带者，在其子女中，可以出现正常儿、携带者和患儿（先天愚型或21单体），部分胎儿可中途流产。及时检出携带者既有助于对该病的确诊，也便于作好遗传咨询。
致病基因携带者高危人群可根据临床诊断或普查结果进行回顾性判断，如凡已出生遗传病患儿的亲代可疑为携带者。也可以根据遗传方式作前瞻性分析，判断为正常亲属还是携带者。携带者检出的方法包括细胞水平、酶与蛋白质水平和基因水平。细胞水平的检测如染色体检查、细胞培养等；酶与蛋白质水平的检测包括检测基因的直接产物等；基因水平的检测方法是以内切酶分析法直接测定致病基因，这种方法可准确地检测多种遗传病的杂合子。 公卫家园
二、遗传咨询与再发风险估计
（一）遗传咨询的概念
遗传咨询是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导。遗传咨询不仅可减轻患者及其亲属的心理压力，使之正确对待遗传病，且可降低人群中有害基因的频率，减少传递机会，降低发病率，因而是预防遗传性疾病的主要措施之一。遗传咨询可分婚前咨询、产前咨询和一般咨询。不论何种情况，遗传咨询的基本内容主要包括：①明确是否为遗传病及遗传方式；②按照遗传方式与特点估计再发风险；③提出预防、治疗对策和婚姻、生育指导等。 公卫考场
（二）再发风险估计
1. 单基因遗传病 对单基因遗传病，由于夫妇双方的基因型可以由他们本身发病情况和其父母或子女的患病情况来推断，因此可根据孟德尔定律直接对不同遗传方式的遗传病进行子代再发风险的估计。如果夫妇双方或一方的基因型根据家系提供的信息不能确定，可根据Bayes逆概率定理计算子代某病的再发风险。 公卫人
2. 多因子遗传病 除家族聚集性之外，多因子遗传病的发病尚有以下规律性：
（1）患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定关系。例如当遗传度为50%，群体发病率为0.1%时，一级亲属的发病率约1%，为群体发病率的10倍。当遗传度为70~80%，群体发病率为0.1~1%时，一级亲属的发病率近于群体发病率的平方根。遗传度低者，一级亲属的发病率低于群体发病率的平方根；遗传度高者，一级亲属的发病率也高于群体发病率的平方根。例如唇裂在我国人群中的发病率约为1.7‰，遗传度为76%，患者一级亲属的发病率约为4%。
（2）受亲属亲缘关系的影响，亲属中亲缘关系越近，发病率越高。发病率一级亲属>二级亲属>三级亲属>一般群体，但各级亲属间的下降幅度各不相同。仍以唇裂为例，某研究示，一、二、三级亲属发病率分别为4%、0.9%、0.4%，一、二级亲属之间下降3.1%，二、三级亲属之间仅下降0.5%。 公卫百科
（3）再发风险受病情的影响，病情重者，再发风险率高。例如单纯唇裂的再发危险率为2.46%，单侧唇裂加腭裂为4.21%，双侧唇裂加腭裂者则达5.74%。原因可能与病情重者携带致病基因数量多有关。
（4）在一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高。例如一对外表健康的夫妇，生育一例无脑畸形儿后，再生育无脑畸形儿的机率是4.1%；若已生育2例无脑畸形儿，则再生育此种患儿的机率增至10%。原因同样也可能与生育患儿越多，父母携带致病基因也越多有关。
（5）再发风险与疾病的性别比率有关。若某种疾病在群体中有明显的性别差异，则发病率高的性别，子女再发危险率反而低；反之，发病率低的性别，子女再发风险反而高。例如先天性幽门狭窄发病率男性高于女性，男女之比为5：1。有调查资料显示，男性患者儿子、女儿发病率分别为6.8%、1.2%；女性患者儿子、女儿发病率则分别为20.0%、 11.0%。出现此种现象的原因可能是男女的发病阈值不同，发病率低的性别必须携带较多的致病基因方能达到发病阈值，因而子女再发风险增高。
多因子遗传病虽有以上规律，但许多疾病病因复杂，各种疾病的遗传度不同，发病阈值也各有差异，因此再发风险的估计比较复杂，常需根据具体疾病的有关数据进行分析、推算。
三、监测
遗传性疾病监测内容包括对人群环境、遗传素质以及疾病的监测。通过监测可及时掌握遗传性疾病或某些遗传素质在人群中的分布及变异情况，及其受遗传因素和环境因素的影响及影响的程度，从而采取有效的防护对策与措施，降低遗传性疾病的发病率，减少此类疾病对人类的危害。 公卫家园
人类的生活、健康与遗传基础都受着环境因素直接或间接的影响。随着工业化的进程，一些地区大量的废水、废气、废渣等正在造成越来越严重的环境污染，其中的有害物质不仅可直接引起一些严重的疾病，如砷、汞中毒及其它职业病等，且可致突变、致癌变、致畸变（“三致”），造成遗传毒性，导致人类的遗传损伤。此外在现代社会里，人们接触各种电离辐射的趋势在不断增加，以及农药污染、一些化学品、药品的不正确使用等等，也均可能会引起人类遗传物质的变化。
人类群体遗传素质的监测主要包括遗传性突变、生殖细胞突变和体细胞突变，监测的主要指标是突变率，同时研究诱变物质对发病率和死亡率的影响。突变率的监测有两种含义，一是对暴露于有害环境中高危人群的监测，二是对一般群体背景突变率的监测。据WHO报道，约有90%的癌症与环境污染有直接关系。有学者对活产新生儿的研究分析发现，在有遗传物质异常者中，由于有害环境因素诱发产生的突变约60%，可见应大力加强环境监测，从而采取有效措施，优化人类赖依生存的环境。对遗传性疾病的监测在我国许多地区已作了卓有成效的工作，对此类疾病的预防与控制发挥了积极的作用。
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第一节 概述
一、遗传流行病学的概念
遗传流行病学是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。它着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控制方法。 公卫考场
由此可见，遗传流行病学是以与遗传有关的疾病为研究对象，以预防、控制这些疾病为目的。遗传流行病学与传统流行病学的主要区别是它首先考虑遗传因素及家庭相似性；与医学遗传学的主要区别是以人群为着眼点。遗传流行病学区别于群体遗传学者在于，后者的主要任务是研究群体中的基因频率和影响基因频率的因素，而前者关注的是疾病或健康状态。
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二、疾病病因中遗传与环境的相对意义
了解一种疾病在多大程度上受遗传因素或环境因素的影响是非常重要的，因为它与控制这些疾病的对策与措施有关。但区分遗传因素与环境因素对某一疾病的病因作用有时是很不容易的。例如苯丙酮尿症，在该病被发现后的20余年里人们一直认为是一种纯粹的遗传病，为常染色体隐性遗传，后来才发现其可通过无苯丙氨酸的食物来控制。该病的预防可以通过控制环境因素（食物）来实现，使潜在的遗传缺陷不能得以表达。
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随着医学科学的发展，人们对疾病病因的认识不断深入。现在一般认为，除了少数疾病之外，绝大多数疾病都是遗传因素与环境因素相互作用的结果。即便以往认为完全是由细菌、病毒等病原微生物引起的传染性疾病的发生，仍然存在着个体间的差异，也与遗传因素有关。如白喉、脊髓灰质炎、艾滋病（AIDS）等。有关的研究表明，白喉毒素敏感性基因定位在5号染色体长臂，脊髓灰质炎病毒敏感性基因在19号染色体长臂；并非所有感染AIDS病毒（HIV）者都患AIDS。对HIV的抵抗力是由宿主的遗传因素所决定的（CRC5的δ-32等位基因有保护作用）等等。实质上，在不同疾病的发生中，遗传因素与环境因素所起作用的区别仅是程度不同而已。 公卫百科
根据在疾病发生中遗传因素与环境因素的相对作用可人为的将人类疾病分为以下几类：
1. 由遗传因素决定的疾病 主要系一些单基因遗传病及在生殖细胞或体细胞水平上反映出来的染色体数目及结构异常改变的一类疾病，如血友病A、白化病、色盲等。在这类疾病的发生中尚看不出特定环境因素所起的作用。 公卫论坛
2. 基本上由遗传因素决定的疾病 此类疾病如蚕豆病、半乳糖血症、苯丙酮尿症等，发病与否基本上由遗传决定，但需要一定的环境因素作诱因。例如蚕豆病患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），需吃了蚕豆或磺胺类药物等后方能诱发溶血性贫血。 公卫百科
3. 多因子遗传病 此类疾病的发生受多个基因的累加作用及环境因素的影响，但在不同疾病中各自的作用强度不同，如某些先天畸形、精神分裂症、肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病等等。这类疾病亦称多基因遗传病或多因子病（multifactorial disease），多为常见病、多发病，对人类健康危害极大，是遗传流行病学研究的重点。
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4. 基本上由环境因素决定的疾病 这类疾病发病与否基本上由环境因素所决定，无明显的遗传基础或遗传因素所起的作用很小，如中毒及一些由病原体感染所致的疾病等。
三、遗传流行病学的研究对象与内容
所有与遗传有关的人类疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病（多因子遗传病）、染色体病、线粒体遗传病等均属于遗传流行病学的研究对象。有关这些疾病的群体水平的问题均属于遗传流行病学的研究范围。包括疾病在人群中的分布、发生、发展的原因，疾病发生中遗传因素与环境因素的相对或相互作用；疾病的控制对策与措施，此外也包括对相关研究方法学的研究、探讨等等。
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随着社会、经济的发展，人民医疗保健水平的提高，一些严重危害人类健康的烈性传染病逐渐被控制，有的已被消灭。在危害人类健康或生命的各类疾病中，传染病的比重逐渐后移，而一些遗传病及与遗传有关的慢性非传染性疾病对人类的危害则越来越突出。据统计，单基因遗传病目前已近7000种，；人类染色体数目异常或结构畸变病500余种。多因子遗传病病种虽然较少，但多为常见病，发病率高。据估计，在我国约有3~5%的人受单基因遗传病所累；约15~20%的人受多因子遗传病所累；还有其它染色体病约100种，近1000万患者。此外，由于环境污染所致的公害，导致基因突变增加，还在产生一些新的与遗传有关的疾病，人群中遗传负荷有不断增加的趋势。因此，遗传流行病学的研究对象将会越来越多。
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无论是单基因遗传病，还是多因子遗传病，遗传流行病学的任务主要是解决以下问题：①所研究疾病是否有家族聚集性。②研究疾病家族聚集性产生的原因。如系共同的生活环境、遗传易感性或文化教养传递等。③疾病在家系中的传递方式。如单基因遗传、多基因遗传；有无主基因效应；遗传因素与环境因素的交互作用等。④提出疾病的预防策略和措施。 公卫论坛
第二节 研究方法
一、资料来源与收集
遗传流行病学是流行病学的分支之一，流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研究。不同之处在于，遗传流行病学涉及一个特殊群体，即有亲缘关系的人群，研究在这个特殊人群中与疾病相关联的一系列问题，因而又有其本身特有的调查与分析方法，如家系调查、双生子分析、遗传与环境的交互作用分析等等。
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（一）资料来源
1. 家系调查 即对先证者（proband）及其亲属进行调查。
2. 一般群体调查 如对一个地区、一个民族或一个种族进行调查。
3. 特殊群体调查 如暴露于某种公害或有害环境的人群、双生子、同胞对等。 公卫百科
4. 常规记录资料 包括临床诊断记录、疾病报告、死亡报告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。
（二）资料收集
资料收集系结合流行病学及医学遗传学的方法进行，如访问、临床检查、实验室分析等等。同传统流行病学一样，要有严格的标准，统一的方法，以避免各类偏倚。此外，还应注意以下两点：
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1. 关于频率指标 除传统流行病学常用的指标外，要用到遗传学特有的各种参数。如关于疾病的分布，传统流行病学通常注重以人口为基数的各种率，而遗传流行病学则重视以出生数为基数的频率等。
2. 家系调查时要尽量取得调查对象的密切合作，特别是当涉及个人或家族的隐私时，应采取适当方法，以获取准确的信息。除要查明所研究的疾病或性状外，还要查明家族成员及其有关情况，对死亡者应了解死亡原因、死亡年龄；此外，还应了解有无近亲婚配、寄养等情况。若涉及环境因素，尚需查明与之有关的情况，如社会经济因素、孕期疾病、生育史等等。 公卫论坛
二、分析方法
（一）家族聚集性分析
若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。研究一种疾病的发生是否存在家族聚集现象，可以用现况研究、病例对照研究或队列研究设计资料。常用的分析方法有：
1. 比较患者亲属与一般人群所研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。
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2. 比较患者亲属与对照亲属中研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则存在家族聚集性。
3. 患者亲属所研究疾病的患病率或发病率若随亲缘级数的降低而降低，如I级亲属>II级亲属>III级亲属，则表明该病存在家族聚集性。
4. 某些数量性状如血压水平等，若亲属对之间的相关大于非亲属对，则提示该性状存在家族聚集性。
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一种疾病存在家族聚集性现象，除与遗传有关外，也可能系由于家族（家庭）成员暴露于共同的环境因素所致；也可能与教养传递有关，即与发病有关的行为生活方式等通过学习或模仿，由上代延续至下一代。家族聚集性分析为某病与遗传有关的可能性提供重要信息，但不能区分这种聚集性是由遗传所致，还是由环境因素所致。可通过以下方法进一步分析。
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（二）双生子分析
双生子分析是分析在疾病发生中遗传因素与环境因素作用大小的有效方法之一。双生子分为同卵双生（monozygotic twin , MZ）和异卵（双卵）双生（dizygotic twin, DZ）。同卵双生也称单卵双生，是由同一受精卵分裂而来，所带基因相同。异卵双生是由两个卵接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面无异于两次妊娠。因此可以通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。因为在相似环境下成长的同卵双生子性状的差别可认为是与环境因素有关；而异卵双生子性状的差别可认为是由遗传与环境因素二者所致。在相似和不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致可认为是环境因素对相同基因的影响。
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双生子中某疾病（或性状）的一致性称为同病率。
同病率
式中C指共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数；D指双方表现不一致的双生子对子数。如有学者研究发现，腭裂的同卵双生子同病率为33.3%，异卵双生子同病率为4.5%；先天性心脏病的同卵双生子同病率为7.2%，异卵双生子同病率为3.3%；多指（趾）的同卵双生子同病率为48.2%，异卵双生子同病率为5.3%。 公卫人
（三）养子和半同胞分析
某些夫妇因婚后不育而领养子女，其后自己又生育了子女，如此养子和亲子共同生活在一起，生活环境相同而遗传基础各异，因为彼此之间不存在血缘关系。因此通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，可以研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。表17-1示精神分裂症住院女病人产后3天送出寄养的47名子女成年后，与正常母亲送出寄养的50名子女作对照的观察结果，由此可见精神分裂症等疾患与遗传因素的关系。 公卫人
半同胞（half sibling）是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。历史上的马丁家系便是一个典型的例子。在美国南北战争时期，马丁与一低能女子发生关系并生一子，随后该家系子孙繁衍达480人，在调查到的189人中，143人为低能或犯罪者，正常者仅46人。战后马丁又与一正常女子结婚，该系子孙达496人，均正常。 公卫家园
（四）系谱分析
系谱分析是初步了解某种疾病（或性状）遗传方式的常用方法。通过系谱分析可初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。如果是单基因遗传病，可判断是常染色体显性遗传，还是常染色体隐性遗传或是性连锁遗传病。分析方法是将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图（pedigree chart）。系谱图可全面、清晰地展示患者家庭成员研究疾病的发病情况。根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型。若结果符合孟德尔遗传方式，则提示该病属单基因遗传病，进而可了解属于何种单基因遗传病。若不符合孟德尔遗传方式，但又显示与遗传因素密切相关，则提示该病可能为多基因遗传病。系谱分析通常要综合多个系谱的结果，或分析包括几代人在内的大家系方能得出比较正确的结论。
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系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系，称为核心家系。一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。所谓指示者，是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。指示者都位于它所指示的核心家系外，但又与核心家系内的成员有着或近或远的亲缘关系，附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。
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（五）单基因遗传病的分析
1. 分离分析（segregation analysis） 通过系谱图分析，疑为单基因遗传病时，可以分离分析检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式所决定的理论分离比是否存在显著性差异，来判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式。分离比是指患者在同胞总数中的比值。 公卫人
以常染色体显性遗传为例。有学者对疑为软骨发育不全的100个家庭调查发现，父母一方患病而配偶无此病的家庭共有子女235人，其中127人患病（观察值）。试求证本病是否为常染色体显性遗传。根据常染色体显性遗传的特点，此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期应为235/2=117.5发病（理论值）。作χ2检验，结果如表17-2，未见观察值与理论值有显著性差异，表明该病符合常染色体显性遗传。
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2. 遗传平衡定律的应用 以群体为对象进行分析时可以用遗传平衡定律来估计群体中所研究疾病的基因及基因型频率。
本世纪初，英国数学家Hardy与德国医生Weinberg发现，在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体，此即遗传平衡定律，亦称Hardy-Weinberg定律。
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（六）多因子遗传病的分析
1. 易患性与发病阈值
在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性（liability）。人类易患性的变异在群体中呈常态分布，即大部分个体的易患性均接近于平均值，易患性很低和很高者很少（图17-1）。当易患性超过一定值时，就出现疾病或性状，该值称为阈值（threshold）。病人亲属中易患性的分布亦呈正态分布。图中超过阈值的阴影部分即为现患率，可见患者亲属中的现患率大于一般人群，患者亲属的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近阈值。此即所谓的阈值模型（threshold model）。一个个体的易患性高低目前是无法测量的，一个群体易患性平均值的高低可自该群体的发病率，以标准差作出估计。
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2. 遗传度及其估计 在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度称为遗传度（heritability，h2）。
除上述分析方法外，遗传流行病学还有其它一些分析方法，包括综合分离分析、通径分析、连锁分析与（连锁不平衡）相关分析等等。
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1. 综合分离分析（complex segregation analysis）亦称复合分离分析，是经典的分离分析方法的拓展。该方法是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法。所谓主基因是指在多因子遗传病中那些外显率较高，对多因子遗传病的易患性影响较大的基因。主基因可以是完全显型、不完全显性基因，也可以是隐性基因。借助于这种方法可以分离出在多因子遗传性疾病发生中，遗传因素是否存在主基因的作用。综合分离分析因其计算复杂，只能依靠计算机来完成，许多计算机软件包可用来进行此种分析，如 PAP、POINTER、SAGE等。 公卫考场
2. 连锁分析（linkage analysis）是遗传流行病学中常用的基因定位方法。连锁分析是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法。因为基因在染色体上是呈线性排列的，某易感基因与某标记基因的连锁关系可用统计方法予以度量。
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参数连锁分析，主要用于已知遗传方式、基因频率和外显率的单基因性状的基因定位，很适用于单基因以孟德尔传递方式遗传疾病的分析。常用统计指标为lods（log odds score），当lod得分≥3，为有连锁；当lod得分≤-2，则排除连锁。该法计算过程虽较复杂，但由于计算机的协助，得到了较为广泛的应用，在与遗传有关人类疾病易感基因定位研究中发挥了重要作用。常用的计算机分析软件有LINKAGE 等。 公卫论坛
在对多基因遗传病易感基因的定位研究中，参数连锁分析的作用往往受到限制，因此，近年来越来越多的应用非参数方法进行连锁分析（nonparametric linkage analysis），常用的如受累同胞对（affected sib-pair）法和受累家系成员（affected pedigree member）法等。受累同胞对法是通过受累同胞标记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。其特点是无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因作出连锁关系的判断，这一特点使这种方法尤其适用于多基因遗传病的连锁分析。 公卫考场
除连锁分析外，遗传流行病学研究中的基因定位方法还有连锁不平衡（linkage disequilibrium）分析，或称相关分析。该方法常用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等。
第三节 遗传性疾病的预防
遗传性疾病种类多，总的发病率高，且目前对大部分遗传性疾病尚无理想的治疗方法。某些遗传病经过治疗虽可缓解症状或防止发病，但尚无改变其生殖细胞中的致病基因，阻断其向后代传递的方法。因此，此类疾病的预防特别重要。遗传性疾病的预防可从群体与个体二个方面着手。我国婚姻法规定的禁止近亲结婚以及优生优育、计划生育等相关法规、政策可大大地减少遗传性疾病的发生。除此之外，遗传性疾病的一、二级预防主要包括以下内容。
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一、筛检
（一）遗传病筛检
遗传病患者的早发现、早诊断，从而及早治疗是减少发病防止导致严重危害的有效方法之一。如苯丙酮尿症、半乳糖血症等，如能在临床症状出现之前进行早期治疗，可以收到较好的治疗效果。如果治疗时间晚，则往往难以奏效。筛检的病种在不同国家、不同地区或不同民族可能有不同，一般应考虑是否有适宜的筛检方法、治疗方法和较好的治疗效果。国外一般认为以下20种遗传病可用于筛检：苯丙酮尿症；枫糖尿症; 半乳糖血症；先天性甲状腺功能减低；同型胱氨酸尿症；组氨酸血症；酪氨酸血症；果糖不耐受症；胱氨酸尿症；高胆固醇血症；囊性纤维变性；先天性肾上腺皮质增生；胱氨酸病；抗维生素D佝偻病；肾性尿崩症；肝豆状核变性；血红蛋白病；地中海贫血；G6PD缺乏症；遗传性免疫缺陷病。我国曾在一些地区对苯丙酮尿症、半乳糖血症、G6PD缺乏症进行筛检，对发现的患者采用饮食疗法或控制其它相关环境因素，从而降低了这些疾病的发病率及其所导致的疾病负担。
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（二）致病基因携带者筛检
致病基因携带者是指表现型正常，但携带致病遗传物质，能传递给后代使其发病者。一般包括：①带有隐性致病基因（杂合子）者；②带有平衡易位染色体者；③带有显性致病基因但未外显或迟发外显者。
致病基因携带者的检出对遗传性疾病的预防具有重要意义。这是因为：①虽然许多隐性遗传病的发病率很低，但杂合子携带者的比例却很高，如前述黑酸尿症的例子，若遇两个携带者婚配，其后代则有1/4的频率为纯合子（患者）。因此，及时检出特定群体中的这些致病基因携带者，对其进行婚姻与生育指导，可极大地减少此种疾病的发生。②对显性遗传病基因携带者，若能及时检出，即可预先控制促使发病的诱因或中间环节，防止发病或阻止病情发展。③染色体平衡易位者所生育的后代，可有较大比例出生死胎或染色体异常儿。例如，若母亲为染色体14/21平衡易位携带者，在其子女中，可以出现正常儿、携带者和患儿（先天愚型或21单体），部分胎儿可中途流产。及时检出携带者既有助于对该病的确诊，也便于作好遗传咨询。
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致病基因携带者高危人群可根据临床诊断或普查结果进行回顾性判断，如凡已出生遗传病患儿的亲代可疑为携带者。也可以根据遗传方式作前瞻性分析，判断为正常亲属还是携带者。携带者检出的方法包括细胞水平、酶与蛋白质水平和基因水平。细胞水平的检测如染色体检查、细胞培养等；酶与蛋白质水平的检测包括检测基因的直接产物等；基因水平的检测方法是以内切酶分析法直接测定致病基因，这种方法可准确地检测多种遗传病的杂合子。 公卫家园
二、遗传咨询与再发风险估计
（一）遗传咨询的概念
遗传咨询是应用遗传学与临床医学的基本原理与技术解答遗传病患者及其亲属或有关人员提出的有关疾病病因、遗传方式、诊断、防治、预后等问题，估计患者亲属特别是子女中某病的再发风险，并对婚姻、生育及遗传监护等予以指导。遗传咨询不仅可减轻患者及其亲属的心理压力，使之正确对待遗传病，且可降低人群中有害基因的频率，减少传递机会，降低发病率，因而是预防遗传性疾病的主要措施之一。遗传咨询可分婚前咨询、产前咨询和一般咨询。不论何种情况，遗传咨询的基本内容主要包括：①明确是否为遗传病及遗传方式；②按照遗传方式与特点估计再发风险；③提出预防、治疗对策和婚姻、生育指导等。 公卫考场
（二）再发风险估计
1. 单基因遗传病 对单基因遗传病，由于夫妇双方的基因型可以由他们本身发病情况和其父母或子女的患病情况来推断，因此可根据孟德尔定律直接对不同遗传方式的遗传病进行子代再发风险的估计。如果夫妇双方或一方的基因型根据家系提供的信息不能确定，可根据Bayes逆概率定理计算子代某病的再发风险。 公卫人
2. 多因子遗传病 除家族聚集性之外，多因子遗传病的发病尚有以下规律性：
（1）患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定关系。例如当遗传度为50%，群体发病率为0.1%时，一级亲属的发病率约1%，为群体发病率的10倍。当遗传度为70~80%，群体发病率为0.1~1%时，一级亲属的发病率近于群体发病率的平方根。遗传度低者，一级亲属的发病率低于群体发病率的平方根；遗传度高者，一级亲属的发病率也高于群体发病率的平方根。例如唇裂在我国人群中的发病率约为1.7‰，遗传度为76%，患者一级亲属的发病率约为4%。
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（2）受亲属亲缘关系的影响，亲属中亲缘关系越近，发病率越高。发病率一级亲属>二级亲属>三级亲属>一般群体，但各级亲属间的下降幅度各不相同。仍以唇裂为例，某研究示，一、二、三级亲属发病率分别为4%、0.9%、0.4%，一、二级亲属之间下降3.1%，二、三级亲属之间仅下降0.5%。 公卫百科
（3）再发风险受病情的影响，病情重者，再发风险率高。例如单纯唇裂的再发危险率为2.46%，单侧唇裂加腭裂为4.21%，双侧唇裂加腭裂者则达5.74%。原因可能与病情重者携带致病基因数量多有关。
（4）在一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高。例如一对外表健康的夫妇，生育一例无脑畸形儿后，再生育无脑畸形儿的机率是4.1%；若已生育2例无脑畸形儿，则再生育此种患儿的机率增至10%。原因同样也可能与生育患儿越多，父母携带致病基因也越多有关。
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（5）再发风险与疾病的性别比率有关。若某种疾病在群体中有明显的性别差异，则发病率高的性别，子女再发危险率反而低；反之，发病率低的性别，子女再发风险反而高。例如先天性幽门狭窄发病率男性高于女性，男女之比为5：1。有调查资料显示，男性患者儿子、女儿发病率分别为6.8%、1.2%；女性患者儿子、女儿发病率则分别为20.0%、 11.0%。出现此种现象的原因可能是男女的发病阈值不同，发病率低的性别必须携带较多的致病基因方能达到发病阈值，因而子女再发风险增高。
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多因子遗传病虽有以上规律，但许多疾病病因复杂，各种疾病的遗传度不同，发病阈值也各有差异，因此再发风险的估计比较复杂，常需根据具体疾病的有关数据进行分析、推算。
三、监测
遗传性疾病监测内容包括对人群环境、遗传素质以及疾病的监测。通过监测可及时掌握遗传性疾病或某些遗传素质在人群中的分布及变异情况，及其受遗传因素和环境因素的影响及影响的程度，从而采取有效的防护对策与措施，降低遗传性疾病的发病率，减少此类疾病对人类的危害。 公卫家园
人类的生活、健康与遗传基础都受着环境因素直接或间接的影响。随着工业化的进程，一些地区大量的废水、废气、废渣等正在造成越来越严重的环境污染，其中的有害物质不仅可直接引起一些严重的疾病，如砷、汞中毒及其它职业病等，且可致突变、致癌变、致畸变（“三致”），造成遗传毒性，导致人类的遗传损伤。此外在现代社会里，人们接触各种电离辐射的趋势在不断增加，以及农药污染、一些化学品、药品的不正确使用等等，也均可能会引起人类遗传物质的变化。
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人类群体遗传素质的监测主要包括遗传性突变、生殖细胞突变和体细胞突变，监测的主要指标是突变率，同时研究诱变物质对发病率和死亡率的影响。突变率的监测有两种含义，一是对暴露于有害环境中高危人群的监测，二是对一般群体背景突变率的监测。据WHO报道，约有90%的癌症与环境污染有直接关系。有学者对活产新生儿的研究分析发现，在有遗传物质异常者中，由于有害环境因素诱发产生的突变约60%，可见应大力加强环境监测，从而采取有效措施，优化人类赖依生存的环境。对遗传性疾病的监测在我国许多地区已作了卓有成效的工作，对此类疾病的预防与控制发挥了积极的作用。
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