非霍奇金淋巴瘤

      非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤，是淋巴瘤的一大类型（除霍奇金淋巴瘤以外）, 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病，不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等，不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病，建议采取不同的治疗策略。某些类型的病因学、细胞遗传学和分子遗传学基础已经明确。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。

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       疾病分类　　淋巴恶性肿瘤的分类在二十世纪得到稳步发展。在二十世纪初由于认识到R-S细胞，所以将非霍奇金淋巴瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（HL）分开。在二十世纪五十年代Gall和Mallory提出了第一个NHL的系统分类法，将NHL分为巨大滤泡淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤，这种相当简单的分类被证明不够准确而且只能粗略地应用于临床。随后，Henry Rappaport等认识到生长类型在NHL分类中的重要性，将细胞的大小和形态作为分类的基础，被临床证明更有用。在二十世纪七十年代，由于认识到NHL是淋巴细胞的恶性肿瘤而且来自T和B细胞。这形成了免疫学为基础的淋巴瘤分类法，诸如美国的Lukes-Collins分类和欧洲Lennert等所建议的Kiel分类法。为了统一术语和改善病理学家和临床医师之间有效交流，1982年提出了工作（Working Formulation）分类法。随后的二十年Kiel分类法在欧洲临床实践中占主流地位，而工作分类法在北美是主要的分类系统。 　　过去二十余年，对NHL免疫系统和基因异常的进一步研究，确定了许多以前不认识的淋巴瘤类型。对这些新的临床相关淋巴瘤的认识, 1994年,国际淋巴瘤研究组提出了“欧美改良的淋巴瘤分类”简称REAL分类,这一分类的依据包括了形态学、免疫表型、遗传学特点和临床特点,在临床实践中,逐渐显示了这一分类的科学性和准确性。2001年,在REAL分类的基础上,WHO公布“淋巴组织肿瘤”的分类,简称WHO分类。新的WHO淋巴细胞恶性肿瘤分类法考虑了形态学，临床表现、免疫学和基因异常的信息，试图将NHL和其他淋巴恶性肿瘤分类时包括临床和病理内容，使之有临床和治疗参考指导意义。临床研究已经显示这种新分类法临床相关性好，比以前应用的分类法有更高的诊断准确性。该分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病,不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等，不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病。 　　2001年WHO淋巴瘤分类在世界广泛应用,2008年第4次修订,新近WHO分类的主要原则是，形态学、免疫组化表型、遗传学、分子学特征及临床特点相互结合以构成疾病分类的坚实基础，并在其中融入了新知识及新观点。下面列出了2008年WHO淋巴瘤分类。 　　前驱淋巴细胞肿瘤 　　B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤 　　T淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤 　　成熟B细胞、T细胞、NK细胞淋巴瘤 　　成熟B细胞淋巴瘤 　　慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 　　前B淋巴细胞白血病 　　脾边缘带淋巴瘤 　　毛细胞白血病 　　脾淋巴瘤/白血病，不能分类* 　　脾脏弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤* 　　毛细胞淋巴瘤 变异型* 　　淋巴浆细胞淋巴瘤 　　华氏巨球蛋白血症 　　重链病 　　α重链病 　　γ重链病 　　μ重链病 　　浆细胞骨髓瘤 　　孤立性骨浆细胞瘤 　　髓外浆细胞瘤 　　结外粘膜相关淋巴组织边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 　　结内边缘带淋巴瘤 　　儿童淋巴结边缘带淋巴瘤* 　　滤泡性淋巴瘤 　　儿童滤泡性淋巴瘤* 　　原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤 　　套细胞淋巴瘤 　　弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL，NOS） 　　富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤 　　原发性中枢神经系统DLBCL 　　原发性皮肤DLBCL，腿型 　　老年EBV阳性DLBCL* 　　慢性炎症相关性DLBCL 　　淋巴瘤样肉芽肿 　　原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤 　　血管内大B细胞淋巴瘤 　　ALK阳性大B细胞淋巴瘤 　　浆母细胞淋巴瘤 　　起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 　　原发性渗出性淋巴瘤 　　伯基特淋巴瘤 　　介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分 　　类的B细胞淋巴瘤 　　介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不 　　能分类的B细胞淋巴瘤 　　成熟T/NK细胞淋巴瘤 　　前T淋巴细胞白血病 　　T大颗粒淋巴细胞白血病 　　慢性NK细胞淋巴增殖性疾病* 　　侵袭性NK细胞白血病 　　儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴增殖性疾病 　　种痘水疱病样淋巴瘤 　　成人T细胞白血病/淋巴瘤 　　结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 　　肠病相关T细胞淋巴瘤 　　肝脾T细胞淋巴瘤 　　皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 　　蕈样肉芽肿 　　Sezary综合征 　　原发性皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病 　　淋巴瘤样丘疹病 　　原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤 　　原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤 　　原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤* 　　原发性皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤* 　　外周T细胞淋巴瘤，非特指性 　　血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 　　间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性 　　间变性大细胞淋巴瘤，ALK阴性* 　　霍奇金淋巴瘤 　　结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 　　经典霍奇金淋巴瘤 　　结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤 　　富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤 　　混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤 　　淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤 　　移植后淋巴增殖性疾病（PTLD） 　　早期病变 　　浆细胞过度增生 　　传染性单核细胞增多症样PTLD 　　多形型PTLD 　　单形型PTLD（B细胞及T/NK细胞型）# 　　经典霍奇金淋巴瘤型PTLD# 　　* 斜体表示分类为暂定分类。目前WHO工作组尚未有充分依据认定该类型为一独立疾病。[1]流行病学　　西方国家每年NHL的发生率为14/100000-19/100000,占所有肿瘤的4%,从1970年以后以每年3%-4%的速度增长。我国大城市中,1988-1992年间发病率约为2/100000-5/100000, 1993-1997年间发病率约为3/100000-6/100000,有较明显的增加。NHL的发病率随着年龄的增长而增加,男女发病率的比例为3:2。 　　NHL的发病率和亚型随地域分布不同而不同，T细胞淋巴瘤在亚洲比西方国家更常见，而B细胞淋巴瘤某些亚型如滤泡性淋巴瘤在西方国家更常见。NHL的一种特殊亚型鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤有明显的地域分布倾向，最常见于亚洲和拉丁美洲的部分地区。NHL的另一亚型与感染人类T淋巴细胞病毒I（HTLV—1）有关，特别常见于日本南部和加勒比地区。病因及发病机制　　原发和继发免疫缺陷病人均容易发生NHL。这些免疫缺陷病人包括HIV感染病人；器官移植病人，先天免疫缺陷，干燥综合症和类风湿关节炎病人。 　　不少环境因素与NHL发病有关，包括感染、化学物质等。不少研究已经证明，接触农药与NHL发病率升高有关。经过治疗的霍奇金淋巴瘤(HL)病人可能发生NHL,是HL引起的还是HL 的治疗引起的后果仍不清楚。然而感染因素是某些地区最近几年发生NHL快速扩散流行的原因。表1显示这些感染因素和NHL发生的关系。HTLV-1感染T细胞，直接导致感染病人的小部分发生成人T细胞淋巴瘤。感染过HTLV-1的病人一生中发生NHL的累积危险度是2.5%，这种病毒由被感染的淋巴细胞通过母婴血源传播，或性传播。成人T细胞淋巴瘤病人中位年龄大约56岁，说明其有很长的潜伏期。 　　EBV与中非的Burkitt淋巴瘤发生有关，与西方国家免疫抑制病人侵袭性NHL的发生有关。在亚洲和南美洲EBV 感染与结外NK/T细胞淋巴瘤的发生密切相关。而HIV感染者更容易发生侵袭性B细胞NHL，这可能通过被感染的巨噬细胞过表达IL6而引起。 　　胃部幽门螺杆菌感染引起胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT）。细菌不会直接使淋巴细胞转变为淋巴瘤，而是细菌所引起的强烈的免疫反应和慢性抗原刺激导致肿瘤。 　　除感染因素以外，一系列其他疾病或接触亦可引起淋巴瘤： 公卫百科

       遗传学：淋巴细胞恶性肿瘤与基因异常有关。基因异常可通过不同水平来确定，包括染色体改变（如移位，附加或缺失），特殊基因的重排，特殊癌基因的过度表达、表达不全或突变。许多淋巴瘤包含涉及抗原受体基因的染色体移位。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，移位t(14;18)发生于30%的病人，导致bcl-2基因在第18号染色体上过度表达。一些没有这种移位的其他病人也过度表达bcl-2蛋白。这种蛋白涉及抑制细胞凋亡——最常被细胞毒化疗药所诱导的细胞死亡机制。更高的复发率见于那些过度表达bcl-2蛋白的肿瘤病人。在某些类型，诸如t(14；18)见于滤泡性淋巴瘤；t（8；14）见于Burkitt淋巴瘤；t(11；14)见于套细胞淋巴瘤；确诊这些类型的大多数病人具有这些异常。这些缺陷可能有预后意义。临床表现　　非霍奇金淋巴瘤可发生于任何年龄。 　　最常见的临床表现为无痛性、进行性浅表淋巴结肿大,以颈部多见,其次为腋窝、腹股沟、滑车上等。 　　部分患者表现为深部淋巴结肿大,以纵膈淋巴结侵犯较常见,初期多无明显症状,仅在影像学上有所表现,病变进展后压迫上腔静脉,可引起上腔静脉综合征,表现为面颈部、躯干上部和双上肢水肿,颈静脉充盈、皮肤发绀,喉部、气管与支气管水肿可引起咳嗽、呼吸困难、声嘶和喘鸣,平卧或弯腰时症状加重。 病变还可侵犯腹膜后淋巴结或肠系膜淋巴结,引起腹痛、腹部包块、肠梗阻、腹腔脏器压迫或长期不明原因发热。 　　病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织。 　　原发于胃肠道最常见,其中胃是最常见部位,可表现为上腹痛、腹部包块、食欲减退、消化道出血等,小肠受累可有腹泻、肠梗阻等。 　　鼻咽部容易受累,有咽痛、鼻塞等症状,局部扁桃体可呈一侧性肿大。 　　淋巴瘤亦常侵犯肝脾,表现为肝脾肿大和黄疸。 　　淋巴瘤皮肤表现较常见,可表现为皮肤肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。 　　骨骼、中枢神经系统、甲状腺、肺、乳腺、肾脏等均可受累,产生相应的症状。 　　患者常有发热、盗汗、消瘦等全身症状。诊断诊断依据 公卫考场
　　1.症状和体征 　　(1)非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。 　　(2).病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。 　　(3).全身症状:发热、盗汗、体重减轻。 　　2.病理检查 　　NHL的诊断必须依赖病理诊断，淋巴结活检是最常用的手段。在出现无痛性淋巴结肿大时，应尽早进行淋巴结活检。在临床上高度怀疑NHL时，如病理诊断为反应性增生，必要时可换部位多次活检。手术切除NHL结外累及病变亦是常用的手段。 　　完整的淋巴结活检是保证正确病理诊断的基础，在初次活检时多主张手术切除而非细针穿刺。在部位选择方面，首先考虑质韧的淋巴结，受炎症影响因素小的部位，如滑车上、锁骨上、颈部、腋下等，而颌下、腹股沟等部位易受局部炎症影响。对于深部淋巴结、肺部结节或腹膜后肿物可利用纵隔镜、胸腔镜、CT或B超引导下穿刺(这些相对创伤小的手段)以尽早获得病理；对结外特殊部位如胃、肠道、中枢则需通过内镜下活检及开颅病灶活检来取得病理。 　　掌握2008年WHO对淋巴瘤的新分类，因其每一种亚类均是独立疾病，有其独特的发病机制、免疫表型、细胞遗传学特点和临床特点，所以临床医生需要与有经验的病理科医师充分合作，从临床表现、细胞形态、免疫表型等综合分析才能获得准确的诊断。 　　3．血生化 　　除可评估患者的重要脏器功能外，血清乳酸脱氢酶的高低与原发病的预后有关，尿酸水平的升高应警惕化疗后肿瘤溶解综合征肾损害的风险。 　　4．骨髓穿刺和活检 　　以判断是否存在淋巴瘤的骨髓累及。 　　5． CT或PET-CT检查 　　PET-CT检查不仅判断病变部位而且可区分出病变部位的代谢活性如何，尤其有助于疗效分析,2007年已把PET-CT作为评价淋巴瘤疗效的重要指标。 　　6．其他 　　胃镜、各种肠镜、消化道造影等有助于发现淋巴瘤消化道累及。头颅磁共振检查和腰穿脑脊液检查等有助于发现神经系统累及。 公卫考场
诊断
　　无痛性进行性淋巴结肿大和(或)结外器官组织受累,伴或不伴发热、盗汗、消瘦。依据淋巴结或受累器官组织的活组织病理检查,可以确诊。 　　病理组织学检查是确诊本病的主要依据。NHL的病理特点为:淋巴结或受累组织的正常结构被肿瘤细胞破坏;恶性增生的淋巴细胞形态呈异形性;淋巴结包膜被侵犯。

分期
　　临床上常用的分期依然是Ann Arbor分期，但该分期与临床预后的相关性不如霍奇金淋巴瘤，而且NHL是系统性疾病，其发病部位常呈“跳跃式"，所以目前更主张以国际预后指数(IPI)来判断患者的疾病程度。国际预后指数的优点在于整合了患者整体状况，与临床预后的相关性更强。
鉴别诊断
　　NHL的鉴别诊断主要与反应性增生、结核、慢性淋巴结炎、病毒感染、霍奇金淋巴瘤、结节病、转移癌等鉴别,上述各种疾病均有不同的相应临床表现,典型者易于鉴别,但实际临床工作中仍有一些病例难以诊断,仍需反复多次活检来证实。疾病治疗治疗原则
　　因NHL为全身性疾病，多数患者应以联合化疗为主。 　　联合化疗的强度应在综合患者条件、病理学特征、疾病分期、国际预后指数(IPI)等因素后决定。患者能否接受治疗一般取决于年龄、一般状况、并发症等。WH0新分类将每一种淋巴瘤类型确定为独立疾病，不同类型淋巴瘤结合肿瘤累及原发部位、特殊病因学特点、形态学、免疫组化表型、细胞遗传学异常和特殊的临床特点等，不同类型淋巴瘤被看作是彼此独立的疾病，建议采取不同的治疗策略。多中心国际临床随机试验结果对临床选择合适方案有很好的指导作用。
不同类型的NHL化疗方案的选择
　　NHL的治疗，在各种不同类型的NHL中，所采用的方案及疗程有所不同。如弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案为CHOP+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗;套细胞淋巴瘤一线治疗方案采用HyperCVAD/MTX-AraC+利妥昔单抗或EPOCH+利妥昔单抗或克拉曲滨+利妥昔单抗等;外周T细胞淋巴瘤一线治疗方案首选临床试验或CHOP或HyperCVAD与大剂量甲氨喋呤和阿糖胞苷交替应用;滤泡性淋巴瘤一线治疗方案可选择氟达拉滨+利妥昔单抗或CHOP+利妥昔单抗或苯达莫斯汀+利妥昔单抗或CVP+利妥昔单抗或FND+利妥昔单抗或利妥昔单抗或放射免疫治疗等。
免疫治疗
　　免疫治疗是近些年发展较迅速的治疗手段：包括干扰素、各种细胞因子、各种单克隆抗体等。其中，抗CD20单抗(利妥昔单抗)在临床上取得了明显的疗效。虽然抗CD20单抗单药应用也有一定的疗效，但在与化疗联合应用时，疗效的提高更显著。所以，目前在临床应用上，除患者一般情况差、无法耐受化疗或疾病缓解后的利妥昔单抗维持治疗外，一般主张与化疗联合应用。

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造血干细胞移植
　　在常规治疗失败或缓解后复发的患者，应考虑行自体造血干细胞移植。目前，主张在一些高IPI(≥2分)的侵袭性NHL中，可一线巩固行自体造血干细胞移植，以期获得更好的无病生存和总生存时间。在小部分患者中，甚至可考虑行异基因造血干细胞移植。
放疗

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　　一般而言，放疗可作为化疗的补充手段，多用于大瘤块部位化疗后的辅助治疗，以及一些残留病变的辅助治疗。但是对于上呼吸消化道的局限性结外NK/T细胞淋巴瘤，早期放疗对于改善总生存和无疾病生存具有重要价值，推荐剂量≥50 Gy。
手术
　　手术治疗的地位更多是在为明确诊断切除病变时帮助较大，在NHL的治疗中很少采用手术治疗。[2-3]疾病预后　　非霍奇金淋巴瘤范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。不同病理类型的NHL，其生物学行为亦不同，临床的转归也不一致。 　　治疗前NHL许多临床特征和分子生物学特征与患者的生存期密切相关，例如诊断时的年龄、全身(B)症状、一般身体状况、血清LDH、血清β2微球蛋白、结外累及部位的数量、疾病分期、巨大病变、免疫组化Ki67、bcl-2蛋白表达、P53突变等等。 　　1993年Shipp等提出了NHL的国际预后指数(IPI),将预后分为低危、低中危、高中危、高危四类,预计5年总生存率分别为73%、51%、43%和26%。年龄大于60岁、分期为Ⅲ期或Ⅳ期、结外病变1处以上,需要卧床或生活需要别人照顾、血清LDH升高是5个预后不良的IPI,可根据病人具有的IPI数来判断NHL的预后。疾病预防　　由于淋巴瘤病人的病因尚不十分明确,所以预防方法包括(1)尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有毒物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;(2)适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。