基因多态性

多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）或基因多态性。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。对于一个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。 公卫考场

基因多态性分类
　　人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异。通常分为3大类： ⑴限制性片段长度多态性（RFLP），即由于单个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内切酶位点的变化，而导致DNA片段长度的变化。这是一类比较普遍的多态性。⑵DNA重复序列的多态性，特别是短串联重复序列，如小卫星DNA和微卫星DNA，并主要表现于重复序列拷贝数的变异。小卫星（minisatallite）DNA由15~65bp的基本单位串联而成，总长通常不超过20kb，重复次数在人群中是高度变异的。这种可变数目串联重复序列（VNTR）决定了小卫星DNA长度的多态性。卫星（microsatallite）DNA的基本序列只有1~8bp，而且通常只重复10~60次。⑶单核苷酸多态性（SNP），即散在的单个碱基的不同，包括单个碱基的缺失和插入，但更多的是单个碱基的置换，这是目前倍受关注的一类多态性。SNP通常是一种双等位基因的（biallelic），或二态的变异。作为一种碱基的替换，SNP大多数为转换，特别在CG序列上出现最为频繁。SNP在基因组中数量巨大，分布频密，而且其检测易于自动化和批量化，因而被认为是新一代的遗传标记。

遗传背景知识
　　各种生物都能通过生殖产生子代，子代和亲代之间，不论在形态构造或生理功能的特点上都很相似，这种现象称为遗传（heredity）。但是，亲代和子代之间，子代的各个体之间不会完全相同，总会有所差异，这种现象叫变异（variation）。遗传和变异是生命的特征。遗传和变异的现象是多样而复杂的，正因为如此，才导致生物界的多种多样性，生物体所具有的遗传性状称为表型或表现型（phernotype）。生物体所具有的特异基因成分称为基因型（genotype）。表型是基因型与环境因素相互作用的结果。遗传物质是相对稳定的，但是又是可变的，遗传物质的变化以及由其所引起表型的改变，称为突变（mutation）。遗传物质突变包括染色体畸变和基因突变。基因突变是染色体中某一点上发生化学改变，所以又称为点突变（pointmutation）。基因结构和遗传表型的研究是深入了解脂蛋白代谢缺陷症的分子生物学基础，逆向遗传学方法（reversegeneticapproach）则使其有可能在蛋白质水平系统地分析结构和功能的关系。 公卫百科
基因多态性的生物学作用
　　1．遗传密码的改变：如果基因多态性的碱基的取代、缺失、插入引编码序列的核苷酸顺序改变，在转录和翻译合成蛋白质的过程中，有的对多肽链中氨基酸的排列顺序产生影响，有的不产生影响。可分为：错义突变(missense mutation)指DNA分子中碱基对的取代，使得mRNA的某一密码子发生变化，由他所编码的氨基酸就变成另一种不同的氨基酸，使得多肽链中氨基酸的顺序也相应地发生改变。无义突变(nonsense mutation)指由于碱基取代使原来可翻译某种氨基酸的密码子变成了终止密码子。例如UAU（氨酸）颠换成UAA（终止密码子）使多肽链的合成到此终止，形成一条不完整的多肽链，使蛋白质的生物活性和功能改变。转换也可引起无义突变。同义突变(same sense mutation)指碱基的取代并不都是引起错义突变和翻译终止，也就是虽然碱基被取代了，但蛋白质水平上没有引起变化，氨基酸没有被取代。移码突变 (frame-shifting mutation)指在编码序列中单个碱基、数个碱基的缺失或插入，片段的缺失或插入可使突变位点之后的三联体密码子阅读框发生改变，不能编码原来的正常蛋白质。 　　2．对mRNA剪接的影响：如果点突变发生内含子的剪切位点，可以产生两种影响：一是原有的剪接位点消失，二是产生新的剪切位点。无论是那一种形式，都可以导致mRNA的错误剪接，产生异常的mRNA，最终产生异常的表达产物，数个碱基的缺失、片段缺失等匀有可能造成剪接位点的缺失。 　　3．蛋白质肽链中的片段缺失：无义突变和DNA片段的缺失都可以导致肽链中的片段缺失，致使基因编码的蛋白质失去原有的功能。移码突变不仅翻译后的肽链中氨基酸序列发生改变，而且也导致肽链中的大片段缺失。 　　4．启动子的突变及非转录区的突变：可以使基因的转录水平或活性的增强或降低。 　　5．基因多态性的基因型频率分布：在人群中符合Hardy-Wenberg平衡。

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基因多态性的医学意义
　　人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性，疾病临床表现的多样性（clinical phenotype diversity），以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。临床上早期有关基因多态性的研究是从HLA基因开始的，分析基因型在疾病发生易感性方面的作用，如HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎发生率的密切关联，可作为诊断的依据。通过基因多态性的研究，可从基因水平揭示人类不同个体间生物活性物质的功能及效应存在着差异的本质。通过对基因多态性与疾病的易感性的联系研究，如P53抑癌基因多态性与肿瘤发生及转移的关系研究，可阐明人体对疾病、毒物和应激的易感性，不仅为临床医学也为预防医学的发展带来新的领域。 公卫论坛
与临床表型多样性的联系
　　疾病基因多态性与临床表型多样性的联系已受到重视，如肿瘤等多基因病的临床表型往往多样化，阐明基因型（genotype ）与表型(phenotype)之间的联系在认识疾病的发生机理、预测疾病的转归等方面也有重要的作用。药物代谢基因多态性可以影响药物的代谢过程及清除率，从而影响治疗效果。致病基因的多态性使同一疾病不同个体其体内生物活性物质的功能及效应出现差异，导致治疗反应性上悬殊，按照基因多态性的特点用药，将会使临床治疗符合个体化的要求。在疾病基因多态性研究的引导下，临床医生将有可能预断不同的个体在同样的致病条件下会出现什么样的病理反应和临床表现，即临床表型。如高血压的治疗将根据基因多态性的研究选择更具针对性的药物，调整其剂量，而不是不加选择地使用ACEI、钙拮抗剂或交感神经受体阻断剂。合并症的防治也会更个体化，更具针对性。 公卫人
对遗传病的意义
　　基因多态性的研究对于遗传病具有双重意义，一方面，基因的有害突变，不论是经典的点突变，还是动态突变，其本身就可能是遗传病的病因，另一方面,众多的多态性位点又是很好的遗传标记，可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥重要的作用。
多态性作为遗传病的病因 公卫考场
　　多态性作为遗传病的病因：点突变引起的疾病：从镰刀状细胞贫血开始，突变引起各种遗传病的例子愈来愈多，遗传性肿瘤也逐渐被认识。重复序列多态性作为遗传病的病因：如CCG，CTG和CAG这样的三核苷酸重复序列，当其拷贝数过度增高时可以引起强直性肌营养不良等。三核苷酸拷贝数的扩增或突变发生在世代传递过程中，由于拷贝数在世代间的改变，它被称为动态突变。 　　目前动态突变疾病大多是些神经系统的退行性疾病，也有少数肿瘤。动态突变疾病的发现提示序列拷贝数的多态性能够成为遗传病的病因。 公卫考场
多态性作为遗传标记的应用
　　多态性作为遗传标记的应用：绝大多数DNA多态性并不引起遗传病，但可作为遗传标记来使用。例如：上述提到的各种多态性标记，包括RFLP位点，微卫星和小卫星DNA标记都已广泛用于遗传病的连锁诊断。利用各条染色体上位置已知的众多的多态性标记，通过患病家系的连锁分析，可以找到多基因病的致病基因或相关基因的位置，并为他们的分离克隆提供依据。此外，在疾病的关联分析和病因学研究方面，通过比较患病群体和正常群体，可以发现两组间多态性位点的特定等位基因频率有显著差别，则表明该位点与该疾病相关联。使用多态性标记的关联分析既可以提示相关基因存在的位置，也有助于发病机理的阐明。基因多态性还可以用于疾病的分型与治疗，即根据患者疾病多态性的基因型来解释疾病的病因和临床表现。 公卫考场

在预防医学方面，基因多态性的研究涉及的范围广泛，包括基因多态性与病因未知的疾病关系的研究，也包括对已知特定环境因素致病易感基因的筛选。由于基因多态性有明显的种族差异，因此在基因-环境交互作用模式上，不同的种族之间有可能不同。所以，开展我国人群的基因多态性与环境的作用关系的研究具有重要的意义。而基因多态性的研究在职业病医学中则更具有实际的意义。对易感基因和易感性生物标志物的分析，将某些携带敏感基因型的人甄别开来，采取针对性预防措施，提高预防职业性危害工作的效率。对特定的污染物易感人群和耐受人群的基因多态性研究，有助于阐明环境因素的致病机制，也推动了遗传易感性标志物的研究。

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