永恒时间偏倚

永恒时间偏倚（immortal-time bias）是由于研究的暴露因素的引入时间与研究起点时间不同，而且可能在各研究对象间存在差异而导致的偏倚。所谓的永恒时间，指的是入组队列时研究对象并未立即给予干预，从入组时点到干预给予时点的时间间隔。例如，某药对儿童哮喘治疗效果评价的队列研究中，队列入组的起点是哮喘的诊断时点，结局事件是哮喘发作，则从诊断时点到患儿用药的时间间隔则为永恒时间。患儿需要保证从诊断到实际用药这个等待期间不能出现哮喘发作的事件，否则他们将被认为属于非暴露组，也就是说那些在等待期出现哮喘发作的患儿很可能都被认为是非暴露组。可以推测，这样的潜在错误分类会使研究结果引入偏倚，这种偏倚就是永恒时间偏倚。可以推测因为有永恒时间偏倚的存在，得到的结果将错误地认为暴露组治疗效果哮喘发作事件更少，治疗效果更好。

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临床队列研究，尤其是目前很热门的专病队列研究多属于动态队列，队列的起点（入组时点）的确定很关键，这涉及随访时间的确定，同时也决定了统计分析中生存分析的时间变量的大小。入组时点往往会定义为某个临床具体事件发生的时点，例如上面例子里提到的诊断时点或入院时点，由于从诊断时点或入院时点到干预药物的给予时点间存在时间差，而这个时间差不同患者又存在个体差异，如果忽略永恒时间这个时间间隔，可能使研究结果存在偏倚。

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常用的控制永恒时间偏倚的方法有以下几种：（1）只研究能度过永恒时间的患者，即把队列入组时点定义为永恒时间的结束点（干预给予时点）。如果需要比较2种治疗方案的效果，选择2种干预给予的时点作为入组时点；但当要比较的非暴露组是空白对照时，这种方法并不适用。（2）时间匹配的巢式病例对照分析。在队列研究中嵌套病例对照分析，根据发生了结局事件的病例组组从诊断时点到结局事件发生的时间间隔来匹配对照组，比较病例组和对照组给予干预的不同，这种方法也被证明可以避免永恒时间偏倚的干扰。（3）队列数据的分析中采用时依性COX回归分析。把干预措施的给予定义为一个时依变量进行COX回归。

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综上所述，在临床专病队列的研究中，要进行干预措施效果评价时，研究者应注意队列入组时点的确定，如入组时点和干预给予时点存在时间间隔，应考虑如何避免永恒时间偏倚的影响。 公卫家园