二阶段设计

二阶段设计（two-stage design）：和队列研究难以研究罕见疾病一样，病例对照研究亦无法研究罕见的暴露。当疾病和暴露均罕见时，无论是哪种研究均需要非常大的样本才能保证足够的统计效力，要获得所有样本中的各种协变量信息势必浪费很多资源，此时解决该问题的方法是采用二阶段抽样（Two-stage sampling）即二阶段设计，二阶段设计资料中全部研究对象的暴露和疾病状况是已知的，因此可以计算针对全部研究对象的粗效应估计值，OR＝（N1N4）/（N2N3），但有关混杂因子和效应修饰因子的协变量资料只从暴露-疾病四格表中每个格子所抽的子样本（ni）中获得（图 1）。

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2009年，Oudin等[3]采用二阶段设计调查了瑞典南部斯堪尼亚某地区缺血性脑卒中入院率和居民室外NOx之间的关系。第一阶段的对照是所有出生于1923－1965年且2002年在斯堪尼亚居住的研究对象（n＝556 912）；病例是第一次发生缺血性脑卒中且于2001－2005年在瑞典脑卒中注册系统进行注册的斯堪尼亚居民（n＝4 904）。第二阶段选用阶段一中具有吸烟水平、是否患糖尿病和服用高血压药物等协变量信息的那部分病例作为该阶段病例（n＝4 375）；相应对照是从一个公共卫生调查中抽取的4 716个对象（因为阶段一中对照组包括某年龄段所有该地居民，因此认为阶段二对照来自于阶段一），并从中获得前述的协变量信息。每个居民暴露的室外平均NOx浓度通过一个地理信息系统和排放数据库获得。数据采用logistic回归进行分析。结果显示，和基础值＜10 μg/m3相比，NOx每增加20～30 μg/m3发生缺血性脑卒中的OR值为0.95（95%CI：0.86～1.06），即NOx和缺血性脑卒中之间没有关联。

二阶段抽样的适用条件：获得暴露信息（如电话采访）相对经济，但是获得协变量信息非常昂贵（如实验研究）；全人群的暴露信息已经获得（如职业队列的工作史），但是仍需要协变量信息（如基因型）。因此，和传统单阶段病例对照研究相比，二阶段设计的优点是既经济又能获得协变量。二阶段设计的另外一个优点是当需要对感兴趣的变量进行分层分析时，二阶段设计可以保证分层后暴露-疾病四格表每个格子有均衡的研究对象。采用单阶段病例对照设计研究罕见疾病时，分层后很容易出现某个格子病例数非常少的情况，这会导致效应估计值的可信区间很宽，而二阶段设计可以很好地克服这一缺点。

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二阶段抽样可以用分层分析的方法以充分利用两阶段收集的信息，但缺点是效应值估计过程相当复杂，因此可通过R软件“osDesign”包中tpsSim和tpsPower两个函数实现。

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