儿童性早熟

卫生部2010年8月15日通报“圣元乳粉疑致儿童性早熟”调查结果。其评估认为，湖北3例婴幼儿单纯性乳房早发育与食用圣元优博婴幼儿乳粉没有关联。事实上，在“圣元事件”之前，中国儿童性早熟的状况就已经非常普遍。性早熟的原因本身十分复杂，而又会引起儿童生理和心理的一系列变化，所以需要家长科学的了解以及认真的对待。

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生活水平提高，儿童发育迅速

调查显示，儿童性早熟的发病率上升与诸多因素有关。第一个原因是，随着生活水平的提高，孩子的生长发育加速，儿童及青少年普遍比上一代人身材高大，性发育及性成熟提前了。按过去正常的青春期发育，乳房12到13岁开始发育，月经初潮大多15到16岁出现，而目前这一代女孩9到10岁左右乳房发育，11到13岁月经初潮。男孩11周岁开始发育，之后的两年进入快速生长期。 公卫家园

一个世纪以来女性初潮提前了4到5年

影响青春发育的因素很多，近一百四、五十年以来，女性的月经提前了四到五年，这是北欧挪威的一个资料，从1840年到上世纪末，提早了四到五年的时间。以月经初潮来看，为什么选择月经初潮呢？是因为它跟营养因素有明显的关系，营养过剩很容易造成性早熟。

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中国儿童性早熟率约为1%到3%

据调查，中国儿童性早熟呈现逐年递增的态势。据近两年的门诊量统计，大约比10年前增加了三四倍。调查显示，中国儿童性早熟率约为1%，在某些经济发达的城市约为3%，相比较已经有了较大的提前。广州孩子青春期来临平均在11岁左右，而跟90年代初前相比，普遍提前了两年。而广州儿童“性早熟”发病率已由10年前的0.5%上升至1.3%，并有上升趋势。

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真性性早熟：由于下丘脑—垂体—性腺轴提前发育所致

性早熟的概念非常广，医学上可分为三种类型，即真性性早熟、假性性早熟以及部分性早熟。真性性早熟是由于下丘脑—垂体—性腺轴提前发动所致，其发生机理与正常情况相同，内分泌的变化和内外生殖器的发育都和正常成熟相似，伴有身高体重加速增长，骨骼闭合提前，生长早期停止。 公卫论坛

假性性早熟：有过多的体外性激素来源导致

假性性早熟是指可以有第二性征，但是相关的激素检测达不到标准。这是由于体外有异常过多的性激素来源造成的，体内因素多由周围内分泌腺﹙性腺或肾上腺皮质﹚病变所致；体外因素多为误用含性激素的药物和食品、营养品，使用含有性激素的化妆品，母亲孕期或哺乳期服用含有性腺激素的药物所致。 公卫论坛

部分性性早熟：与环境、饮食与及光照等有一定关系

部分性性早熟可以有第二性征，但没有骨龄超前，这种情况经过治疗可消退，包括单纯乳房发育、单纯月经早现、单纯阴毛早现等，这种早熟不受下丘脑—垂体—性腺轴的控制，通常只有某一方面发育，而不伴有其他性征发育，一般不影响其正常的发育过程。单纯乳房早发育是部分性早熟中最常见的一种类型。部分性性早熟目前原因尚不明确，估计与环境、饮食与及光照等都有一定的关系。 公卫百科

部分性早熟最多，真性性早熟次之，假性性早熟最少

在临床上，部分性性早熟最为多见，其次是真性性早熟，较少的为假性性早熟，大部分可表现为单纯的某一种或几种性发育征象。山东某儿童医院内分泌门诊曾对18年来近300例性早熟患儿的治疗观察及随访显示，约有41.6%%的患儿有过多服用含激素的保健品史，12%%有误服避孕药史，有34.4%%的患儿来自化工及农药较为集中的城镇及地区。

性早熟男女比例9:1，80%的男性是疾病引起

性早熟以女孩多见，女孩发生特发性性早熟约为男孩的9倍，而男孩性早熟以中枢神经系统异常（如肿瘤）的发育率较高， 80%性早熟的男宝宝是因为身体上存在某种疾病。男宝宝的家长发现孩子性早熟，一般是等孩子变声或者出现喉结，其实这个时候已经晚了。因为男孩子性成熟经过四个步骤，睾丸增大、阴茎变粗、长阴毛、变声，最后才是长喉结。所以男宝宝的家长要密切关注孩子身体的变化。 公卫人

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单纯性乳房早发育较为常见

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其实，幼小儿童的这种乳房发育现象并不都是性早熟，其中绝大多数只是一种第二性征的特殊表现，是一种发育变异现象，也是一种自限性的病症，称之为儿童单纯乳房发育，是部分性早熟的一种。据浙江省儿童医院统计，每年大约有1000例宝宝是单纯的乳房早发育，这和浙医儿院每年120万宝宝的就诊量相比较，发病率还是比较高的。单纯的乳房早发育，是两岁以下的婴儿中比较常见的一种现象，大多数孩子会自愈，并不会引起大家所认为的性成熟。

性成熟可分为四个期，两岁婴儿处于“小青春期”

为什么两岁以下的小婴儿比较容易发生单纯的乳房早发育？因为这个时期的宝宝正处于一个小青春期。性成熟可以分为四个期：胎儿期、围产婴儿期、儿童期、围青春及青春期。其中围产婴儿期可以称为小青春期，控制人体性征发育的器官——下丘脑垂体性腺轴还未发育完善，一些婴儿的腺轴处于活性状态，就容易出现体内雌激素和促卵泡雌激素的增高，从而导致乳房增大。 公卫人

多数宝宝两岁后会暂停发育，如继续发育须就医

大多数孩子都会在两岁之后自愈，家长可以放心。但也存在个别孩子无法自愈，如果2岁之后孩子乳房持续增大，就要重点关注，可能诱发真性性早熟。现在医学分工日益精细化，不但普通的外科医生不知道性早熟的真正定义，即使是儿科医生对小青春期这个概念了解的人也不多。所以一些医生在看到宝宝乳房增大后，会简单地判定为性早熟。

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10%的性早熟由疾病引起，须特别重视 公卫百科

90%的孩子发生性早熟受外部因素影响，而真正因疾病导致性早熟的不足一成。80%的男性性早熟与自身疾病有关，多见于中枢神经系统异常。包括肿瘤或占位性病变，中枢神经系统感染，脑积水，原发性甲状腺功能减低症等等，这部分儿童的性早熟需要特别重视。

90%的性早熟儿童受激素影响，包括营养摄入和激素污染

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而其他90%的儿童则是由于外部环境的影响引起性早熟。这种情况有两种可能，第一个原因是，摄入含有性激素的食物或者误服避孕药。近年来各种保健品及滋补品争先上市，不少家长为孩子增营养、促长高，将其作为健康投资，往往给年幼的孩子也长期服用。其实，像人参、蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹、增高素等大都含有一定的性激素，甚至有促性腺激素样物质。 公卫论坛

第二个原因也是最重要的原因，即环境污染。近年来，国内外已有大量的学者报道，由于洗涤剂、农药及塑料业制造厂向环境排放有害物质及其分解物质，自然界产生了一系列的环境类激素污染物。此外，有机氯农药目前已很少使用，但过去大量释放于农田，至今在土壤、水及植物中的含量仍然较高，这些污染物在自然界中降解到一定程度后，均被发现具有雌激素样的活性。

性早熟的成因十分复杂，外部、自身因素，甚至某个部位的肿瘤都会引起性早熟。弄清楚不同原因以及不同性质的性早熟，有利于家长采取针对性的措施。如果是假性的，需要继续观察；如果因营养过剩引起，需要科学的控制饮食；而如果是异常肿瘤引起的性早熟，须立即就医。 公卫家园

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性早熟诊疗指南（试行）
　　一、定义
　　性早熟（precocious puberty）是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机理和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟，以往分别称真性性早熟和假性性早熟。中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟；即由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现。外周性性早熟是缘于各种原因引起的体内性甾体激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早现，不具有完整的性发育程序性过程。

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　　二、病因
　　（一）中枢性性早熟。
　　1.中枢神经系统器质性病变，如下丘脑、垂体肿瘤或其他中枢神经系统病变。
　　2.由外周性性早熟转化而来。
　　3.未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（idiopathic CPP, ICPP）。
　　4.不完全性中枢性性早熟，是CPP的特殊类型，指患儿有第二性征的早现，其控制机制也在于下丘脑-垂体-性腺轴的发动，但它的性征发育呈自限性；最常见的类型为单纯性乳房早发育，若发生于2岁内女孩，可能是由于下丘脑-性腺轴处于生理性活跃状态，又称为“小青春期”。
　　女孩以ICPP为多，占CPP的80%-90%以上；而男孩则相反，80%以上是器质性的。
　　（二）外周性性早熟。
　　1.按第二性征特征分类：早现的第二性征与患儿原性别相同时称为同性性早熟，与原性别相反时称为异性性早熟。
　　2.常见病因分类
　　2.1女孩

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　　（1）同性性早熟（女孩的第二性征）：见于遗传性卵巢功能异常如McCune-Albright综合征、卵巢良性占位病变如自律性卵巢囊肿、分泌雌激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤、异位分泌人绒毛膜促性腺激素（HCG）的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。
　　（2）异性性早熟（男性的第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。
　　2.2男孩
　　（1）同性性早熟（男性第二性征）：见于先天性肾上腺皮质增生症（较常见）、肾上腺皮质肿瘤或睾丸间质细胞瘤、异位分泌HCG的肿瘤，以及外源性雄激素摄入等。
　　（2）异性性早熟（女性第二性征）：见于产生雌激素的肾上腺皮质肿瘤或睾丸肿瘤、异位分泌HCG的肿瘤以及外源性雌激素摄入等。
　　三、临床表现和诊断依据
　　（一）中枢性性早熟。
　　1.第二性征提前出现（符合定义的年龄），并按照正常发育程序进展，女孩：乳房发育，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在乳房开始发育2年后初潮呈现。男孩：睾丸和阴茎增大，身高增长速度突增，阴毛发育，一般在睾丸开始增大后2年出现变声和遗精。 公卫论坛
　　2.有性腺发育依据，女孩按B超影像判断，男孩睾丸容积≥4 ml。
　　3.发育过程中呈现身高增长突增。
　　4.促性腺激素升高至青春期水平。
　　5.可有骨龄提前，但无诊断特异性。
　　不完全性中枢性性早熟中最常见的类型为单纯性乳房早发育，表现为只有乳房早发育而不呈现其他第二性征，乳晕无着色，呈非进行性自限性病程，乳房多在数月后自然消退。 公卫百科
　　（二）外周性性早熟。
　　1.第二性征提前出现（符合定义的年龄）。
　　2.性征发育不按正常发育程序进展。
　　3.性腺大小在青春前期水平。
　　4.促性腺激素在青春前期水平。
　　四、诊断流程和辅助检查
　　（一）确定中枢性或外周性性早熟，除按临床特征初步判断外，需作以下辅助检查：

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　　1.基础性激素测定。基础促黄体生成激素（LH）有筛查意义，如LH<0.1 IU/L提示未有中枢性青春发动，LH>3.0-5.0IU/L可肯定已有中枢性发动。凭基础值不能确诊时需进行激发试验。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）应当纳入基本筛查，是诊断分泌HCG生殖细胞瘤的重要线索。雌激素和睾酮水平升高有辅助诊断意义。 公卫百科
　　2.促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验。
　　（1）方法：以GnRH 2.5-3.0μg/kg （最大剂量100μg）皮下或静脉注射，于注射的0、30、60和90min测定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。
　　（2）判断：如用化学发光法测定，激发峰值LH>3.3-5.0 IU/L是判断真性发育界点，同时LH/FSH比值>0.6时可诊断为中枢性性早熟。目前认为以激发后30-60min单次的激发值，达到以上标准也可诊断。 公卫论坛
　　如激发峰值以FSH升高为主，LH/FSH比值低下，结合临床可能是单纯性乳房早发育或中枢性性早熟的早期，后者需定期随访，必要时重复检查。
　　3.子宫卵巢B超。单侧卵巢容积≥1-3ml，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，可认为卵巢已进入青春发育状态；子宫长度>3.4-4cm可认为已进入青春发育状态，可见子宫内膜影提示雌激素呈有意义的升高。但单凭B超检查结果不能作为CPP诊断依据。
　　4.骨龄。是预测成年身高的重要依据，但对鉴别中枢和外周性无特异性。
　　（二）病因学诊断。
　　1.中枢性性早熟病因诊断：确诊为中枢性性早熟后需做脑CT或MRI检查（重点检查鞍区），尤其是以下情况：
　　（1）确诊为CPP的所有男孩。
　　（2）6岁以下发病的女孩。
　　（3）性成熟过程迅速或有其他中枢病变表现者。
　　2.外周性性早熟病因诊断：按照具体临床特征和内分泌激素初筛后进行进一步的内分泌检查，并按需做性腺、肾上腺或其他相关器官的影像学检查。如有明确的外源性性甾体激素摄入史者可酌情免除复杂的检查。
　　五、治疗

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　　（一）中枢性性早熟。
　　治疗目标为抑制过早或过快的性发育，防止或缓释患儿或家长因性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）；改善因骨龄提前而减损的成年身高也是重要的目标。但并非所有的ICPP都需要治疗。
　　GnRH类似物（GnRHa）是当前主要的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂。

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　　1.以改善成年身高为目的的应用指征：
　　（1）骨龄大于年龄2岁或以上，但需女孩骨龄≤11.5岁，男孩骨龄≤12.5岁者。
　　（2）预测成年身高：女孩<150cm，男孩<160cm。
　　（3）或以骨龄判断的身高SDS<-2SD（按正常人群参照值或遗传靶身高判断）。 公卫论坛
　　（4）发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1。
　　2.不需治疗的指征：
　　（1）性成熟进程缓慢（骨龄进展不超越年龄进展）而对成年身高影响不显者。
　　（2）骨龄虽提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受损者。因为青春发育是一个动态的过程，故对每个个体的以上指标需动态观察。对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估，调整治疗方案。

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　　3.GnRHa剂量：首剂80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，体重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首剂后2周宜强化1次。但需强调的是，维持剂量应当个体化，根据性腺轴功能抑制情况而定（包括性征、性激素水平和骨龄进展），男孩剂量可偏大。对按照以上处理性腺轴功能抑制仍差者可酌情缩短注射间歇时间或增量。不同的GnRHa缓释剂都有效，产品选择决定于医生用药习惯和患者接受程度（如更接受肌肉或皮下注射）或当地产品供应情况。
　　4.治疗监测和停药决定：治疗过程中每3-6个月测量身高以及性征发育状况（阴毛进展不代表性腺受抑状况）；首剂3-6个月末复查GnRH激发试验，LH峰值在青春前期水平提示剂量合适。其后对女孩需定期复查基础血清雌二醇（E2）和子宫、卵巢B 超；男孩需复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。每半年复查骨龄1次，结合身高增长，预测成年身高改善情况。对疗效不佳者需仔细评估原因，调整治疗方案。首次注射后可能发生阴道出血，或已有初潮者又见出血，但如继后注射仍有出血时应当认真评估。为改善成年身高的目的疗程至少2年，具体疗程需个体化。
　　一般建议在年龄11.0岁，或骨龄12.0岁时停药，可望达最大成年身高，开始治疗较早者（<6岁）成年身高改善较为显著。但骨龄并非绝对的单个最佳依据参数，仍有个体差异。
　　单纯性乳房早发育多呈自限病程，一般不需药物治疗，但需强调定期随访，小部分患儿可能转化为中枢性性早熟，尤其在4岁以后起病者。

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　　5.GnRHa治疗中部分患者生长减速明显，小样本资料显示联合应用重组人生长激素（rhGH）可改善生长速率或成年身高，但目前仍缺乏大样本、随机对照研究资料，故不推荐常规联合应用，尤其女孩骨龄>12岁，男孩骨龄>14岁者。
　　有中枢器质性病变的CPP患者应当按照病变性质行相应病因治疗。错构瘤是发育异常，如无颅压增高或其他中枢神经系统表现者，不需手术，仍按ICPP药物治疗方案治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。 公卫考场
　　（二）外周性性早熟。
　　按不同病因分别处理，如各类肿瘤的手术治疗，先天性肾上腺皮质增生症予以皮质醇替代治疗等。

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