临床科研设计
临床科研设计
一篇好的论文要求简明并且客观地反映出事物的本质和规律，给读者以明确的论点和有益的参考或启发。随着研究水平的提高，过去采用的经验总结回顾的方法由于论证强度较低，已不适应现在的临床科研要求，因此需要对研究的课题事先进行设计。科研设计是根据课题的性质选择最佳设计方案，同时也要结合具体的条件使方案具有可行性。有了好的研究结果还需要很好地将内容表达出来，论文写作是科研工作的结尾阶段，是将研究工作进行总结、提炼和升华的阶段。
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在临床研究设计方案中, 统计设计类型的选择是至关重要的, 因为它决定了研究样本含量的估计、研究过程及其质量控制。 因此, 研究者应根据研究目的和研究条件的不同, 选择不同统计设计方案。 统计设计方案有多种, 但新药临床研究设计中常用以下四种。
1．随机平行组对照设计
指将受试者随机地分配到研究的各组, 各组同时进行、平行推进。 可为研究药设置一个或多个对照组，研究药也可按若干剂量组。对照组的选择应符合设计方案的要求。另外, 本设计的优点是由于贯彻随机化的原则, 有效地避免了非处理因素的影响, 增强了研究组和对照组的均衡可比性、控制了研究误差和偏性, 更重要的是满足了统计学假设检验的要求。 公卫论坛
2.交叉设计
是一种特殊的自身对照设计, 将每个受试者随机地在两个或多个不同研究阶段分别接受指定的处理(研究药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受试者人数。最简单的交叉设计是2(2形式，对每个受试者安排二个研究阶段，分别接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的, 第二阶段必须接受与第二阶段不同的另一种处理。每个受试者需经历如下几个研究过程，即准备阶段，第一研究阶段，洗脱期，第二研究阶段。在两个研究阶段分别观察二种药物的疗效和安全性。交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个研究阶段的处理对后一阶段的延滞作用。每个研究阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段对后一研究阶段处理的延滞效应。 公卫百科
3.析因设计
析因设计是一种多因素的交叉分组研究，通过不同的组合，对两个或多个处理同时进行评价。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素的交互作用。当交互作用存在时，表示各因素不是相互独立的，而是一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性。在临床研究中，评价联合用药效应时，可考虑用析因设计。 公卫考场
4.成组序贯设计
相对于固定样本的研究而言，成组序贯设计是每一批受试对象研究后，及时对主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有显著性还是无显著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样本过小而得不到应有的结论。成组序贯设计常用于大型的，观察期较长的，或事先不能确定样本含量的临床研究。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每一批受试对象中研究组与对照组的比例相同，每批例数不宜太少，以减少多次揭盲带来的信息损耗。应用成组序贯设计时，研究者可根据研究要求所确定的Ⅰ型和Ⅱ型误差大小，主要指标的性质(定量或定性指标)、研究比较的两种处理是单向或双向、结束研究所需的最大样本数等条件，确定相应的成组序贯研究类型。 公卫论坛
5．合并治疗的临床研究设计问题
临床合并治疗是出于对患者医疗的需要，原因多样，如为了协同增效，为了减少毒副作用，为了治疗合并症、并发症等，可根据患者病情的变化随时作出决定。而中医的临床研究中，为了评价受试药物或方法的真实效应则不可以象一般临床那样随时根据病人个体情况选择合并治疗，合并治疗得到的疗效是多种干预措施共同作用的结果，必然给受试药的疗效确认增加困难，缺乏必要规定的合并治疗可能成为一种混杂因素使受试药物的评价失去真实性。尽管如此，完全限制合并治疗，对于中药新药临床研究是不现实的，科学处理合并治疗是中药新药临床研究设计的重要问题之一。 公卫人
1.从实际出发考虑问题
在临床研究设计中我们希望在治疗组只使用受试药，以便评价受试药的"纯净"效果。但在不少情况下，受试药的作用特点或临床实际不允许采用这种理想化的设计，为了客观评价受试药的真实效应，为了受试者医疗需要，研究中需要合并用药。如以下的几种情况： 公卫考场
单用受试药物疗效有限，为证实如与现有的某些治疗药物或方案合用，可以提高现有治疗方法的治疗效果；预期受试药只是在疾病某一环节上发挥药效，只能在该疾病综合治疗中考察受试药的这种作用；受试药只是一种辅助药；受试药在应用时需要一些辅助治疗等。此外尤其是在疗程较长的临床研究中，受试者可能合并一些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，需要给予治疗。 公卫百科
研究目的、药物作用特点连带的伦理问题、受试者暂时性的病情变化均可带来临床研究中的合并治疗问题，这是不能回避的。通过科学的方法处理好合并治疗的临床设计问题，对于中医的临床研究具有实际意义。
2.方案设计需注意的问题
在临床研究中如采用合并治疗，由于存在不止一种干预措施，对于干预措施之一 -受试药物的确切效应，只有通过具有均衡性的对照研究才能作出判断。这样组间合并治疗情况的均衡性就成了影响研究成败的至关重要的条件。在有合并治疗的临床研究设计中必须将控制合并治疗的组间均衡作为关键问题，这就需要尽量使合并治疗水平标准化，其中包括规定允许合并治疗的条件，如是合并使用药物的话，需明确允许使用的药物种类，使用的剂量、方法，使用的时间。 公卫百科
上述合并用药水平常会受到病情等条件的影响，导致预先的合并用药规定难以严格实施；此外，有时允许合并用药的种类也并非一种选择，这些情况容易使组间均衡性出现问题。因此在设计方案时可考虑在病例选择标准中对受试者的病情作出规定，并从临床需要出发，依据不同的合并用药情况，采用分层随机的方法加以处理。 公卫考场
在两组都采用标准治疗的合并用药的设计中，在没有伦理问题的前提下，采用安慰剂作为受试药的对照药通常更便于对受试药物的效应作出判断。
在合并用药的某些临床研究中，某些合并用药物的耗用量或使用频率可被用做评价受试药效应的有效指标。某些合并用药物已知不良反应在研究中出现的频率或严重程度的改变也可能被用来评价受试药。在方案设计选择观测指标时，上述情况应注意考虑。
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对受试者合并用药情况必须及时、准确加以记录，以便事后进一步作出评估。
受试者在研究过程中合并一些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，通常很难事前预料，但在不少情况下这些病症的处理对受试药物效应的评价可能并不产生大的影响，但这需要经过认真的评姑加以确认。一旦使用了明显影响受试药物效应评价的药物，该病例一般应予剔除。
为避免违背合并治疗规定，方案最好在不允许使用的药物或治疗方面作出必要说明。
选题是科研的基础，体现了研究者的学术水平、对学科发展的掌握程度及对事物本质的观察能力。好的选题须具备明确的目的性、科学性、新颖性及可行性。研究的目的必须明确，做到有的放矢，面面俱到只会造成杂乱无章，最终什么问题都没能解决。临床科研是一项严肃的工作，所选择的研究项目要有科学依据，所取得的结果须具有一定的学术价值，能够对临床应用及学术提高起一定的作用。医疗水平的发展是靠不断创新的研究推动的，完全重复和摹仿是没有价值的。科学研究有继承性，都是在前人研究的基础上不断发展，完全创造一个新的研究内容不大可能，对别人研究过的相同问题应从研究角度、研究方法等方面有所创新；有了好的研究项目还要看自己实际的工作条件能否执行，最好是和自己实际工作内容紧密相关的课题，研究所需的条件能够达到，实施起来不会对现实的工作造成太大的影响。
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如何选题可以从以下几个方面考虑：
1.1 从实践中选择
临床实际中尚未解决的问题很多，值得医务工作者研究解决。我国解放以后绝迹多年的吸毒现象随着边境的开放流入国内，并在全国呈蔓延趋势。药物依赖性研究也成为医学上的一个新的问题，需要研究的内容很多。长期在临床中工作的医师都会积累很多经验，这些经验通过科学系统的研究整理可以对临床工作起到很好的指导作用。有些国外的经验可以借鉴，但是否适合国内的情况还需要实践证实。例如《中国药物依赖性通报》1993年第1期刊载了“可乐定快速无成瘾性戒毒治疗的效能评估研究”、“美沙酮替代递减法用于海洛因依赖者戒毒治疗的评估性研究”和“阿片递减法对阿片依赖者的戒毒研究”3篇论文，可乐定和美沙酮在国外早已应用，是否适用于国内需要进行临床验证，阿片片剂在国内使用较久，但用于脱毒还需要系统的研究验证。这3篇论文都是根据国内的临床工作需要，借鉴国外的经验或国内的临床应用体会进行研究的，所取得的结果成为卫生部阿片类依赖脱毒治疗指导原则制定的基础。
临床中不够明确、尚存争论、各临床医师按各自的经验应用、甚至出现各位医师之间的应用出现矛盾的问题可以立题研究。《中国药物依赖性通报》1994年第4期刊载的“苯海索在精神科长期联合使用的必要性探讨”澄清了使用抗精神病药物时是否应该长期并用苯海索的问题。
1.2 在别人的基础上进一步研究 公卫人
从文献资料上看到的内容，经过实践发现有不完善之处，甚至错误的结论，可以作为选题进行研究。医学研究是一项不断探索的过程，开始阶段不可能完全研究清楚的问题，需要在以后的实践中不断完善、不断纠正。
1.3 获取信息捕捉选题意念
经常阅读自己本学科甚至其它学科的文献，与同行多进行学术交流，掌握学科发展动态，学习别人好的研究思路、好的方法，结合自己的工作实际，从中捕捉选题灵感。了解其它学科的动态或者与其它学科的专业人员交流，进行跨学科研究，会有效地推动本学科的发展。《 公卫考场
1.4 利用写综述的方法选题
写综述是对本学科某一问题进行全面深入了解的好办法。综述是整理他人的研究成果加以综合评述并结合自己的认识写成的论文，是作者在大量阅读原始论文的基础上，经过自己的消化吸收，综合分析，归纳整理而成。写综述可以了解有关研究领域的历史和现状，争论的焦点和存在的问题，各种论点的理论依据和实验依据，解决问题可能的方法和途径；写综述可以澄清思路，锻炼综合思维能力；写综述可以提高检索文献能力，提高论文写作技巧。
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以上提到的几种选题方法并不是孤立的，应该综合起来应用，在实际中有时候无法分清到底是用哪一种方法选的题。选择好题目后需要对其进行审查确定。首先是查阅国内外的相关文献，掌握别人对该专题的研究结果，别人采用的方法以及对该专题的认识等，汲取别人的优点，了解别人研究中的不足，确立自己研究的特点，充分发挥自己的长处，努力使选题达到目的性、科学性、新颖性及可行性的要求。 公卫考场
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当有了好的选题后，则需要选择实现选题目标的设计方案。根据研究工作开始执行的时候相对于原始资料来源所处的时间及特点，分为前瞻性、回顾性、横断面以及叙述性四大类设计方案。现将常见的临床科研设计方案具体介绍如下，其中随机同期对照试验作为科学性最强、论证强度最高的方案予以重点介绍。
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2.1.1随机对照试验的概念 随机同期对照试验属于前瞻性研究，是采用随机数表或其它的随机方法，将符合入组要求的研究对象随机分配到试验组或对照组，接受相应的试验措施，在一致的条件下或环境里，同步地进行研究和观察试验效应，并用客观的效应标准对试验结果进行科学的衡量和评价的试验设计。现在已被公认为研究和评价治疗性试验的金标准方法。
在实际应用中均采用盲法评定。盲法试验是试验的研究者或受试者不知道试验对象分配的所在组接受的是试验措施还是对照措施，其目的是为了有效地避免研究者或受试者的偏倚和主观偏见。
2.1.2随机对照试验的特点 随机对照试验的最大特点，是通过随机抽样及随机分配的方法主动控制及消除某些已知或未知的偏倚因素的干扰，使研究的结果有良好的真实性。在临床科研工作中，显然不可能将全部希望研究的对象纳入研究，实际上只能从中选择一定的样本，所选择的样本必须具有总体代表性，这就需要采用随机抽样方法，其意义是使每一个被研究的对象都具有相同的被选择的机会，避免人为的干预。每一个被选择到的样本是分配到试验组还是分配到对照组，也需要相同的机会，避免研究者主观意愿对分组的干扰。 公卫考场
2.1.3 随机对照试验中需注意的问题
2.1.3.1 用于治疗性随机对照试验的对象一定是需要治疗的，不治疗通常对患者的健康不利。如果在研究的过程中，不需治疗就可以痊愈的患者，由于可出现假阳性反应，因此不适宜作为治疗试验的对象。
2.1.3.2 试验组与对照组必须同步开展研究，不能先作一组，再作另一组，并且试验的条件和环境必须一致，否则将会对结果造成影响，导致结论错误。 公卫考场
2.1.3.3 试验组与对照组的试验期必须一致，不能一组观察时间长，另一组观察时间短。
2.1.3.4 要有明确公认的诊断标准，筛选出的研究对象是确诊的。
2.1.3.5 要有合理的纳入与排除标准，选择合格的研究对象，排除合并有其它可能不适于参加试验的研究对象。 公卫家园
2.1.3.6 有合适的样本含量，样本量太少不能达到试验的目的，样本量太多会造成人力物力等方面的浪费。
2.1.3.7 试验目的如果是检验某药对某种疾病是否有效最好采用安慰剂作为阴性对照，如果是检验某药的效果是否有新的突破，则采用当前公认的有效制剂作为阳性对照。
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队列对照研究可采用前瞻性方式，也可以采用回顾性方式，将被观察的人群按其是否接触可能的致病因素或措施，分为两个群体，随访一定时期后，确定并比较各群体中，新发生病例数或某种效应的差异。在队列研究中开始观察的时间，选用现在始点为前瞻性队列研究，选用过去始点为回顾性队列研究。
凡在群体中研究可能的致病因素或某项处理措施对固定人群的影响，均可使用队列研究，常用于病因研究，治疗性研究，预防性研究或预后研究。
前与后对照研究属于前瞻性研究，是将前后两个阶段，不同措施或治疗方法的结果进行比较，此方案至少要有两种或两种以上的处理措施，每种措施使用数日到数周，然后与另一种措施的结果进行比较。两种措施之间，由于不同疾病的症状或药物的作用各不相同，因此可以不间隔或为期数日的间隔，可根据具体疾病或使用药物的性能而定。该方案仅适用于慢性复发性疾病的治疗性试验，两个阶段的时间通常相等。
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药物依赖者的戒断症状有自愈的特性，因此不适于采用该方案。药物依赖者合并的其它持续存在、没有自愈特性的疾病则可以考虑采用。
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交叉对照试验属于前瞻性研究，是对两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施，最后将结果进行对照比较的设计方法。每个受试者或先或后都接受试验组或对照组的处理和治疗，至于谁先进入试验组或对照组，可采用随机的方法确定。
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该方案有两个处理阶段，两个阶段之间有一个药物清洗期，以避免第一阶段的处理措施或治疗药物的顺序效应。清洗期的长短需结合试验药物的半衰期，药物效应以及血药浓度等方面来决定，务必使受试者的情况在第二阶段开始前同第一阶段开始前基本相同。
交叉对照试验适用于治疗效果的研究，尤其是症状或体征在病程中反复出现的慢性疾病。
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患病率调查属于横断面研究，是在某个时间或短时期内，对特定人群中有关因素与疾病或健康状况的关系进行调查，确定患病率，比较患者和非患者致病因素种类及其暴露量。该方案常用于卫生防疫和预防医学研究，调查某特定时间、时期内，人群患某疾病例数及其有关的致病因素，为病因研究提供线索，为防治措施提供依据。
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病例与对照研究属于回顾性研究，是观察性研究中常用的一种设计方案，是在患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或者是在具有某项特征的病例和不具有某项特征的病例中进行，调查过去或最近有无暴露于某因素的历史，而该因素被疑为和该病的发生有联系，或者调查是否存在某因素，而该因素疑为和疾病的某项特征有联系。然后比较两组的暴露情况或具有某因素的情况，验证某因素和疾病是否确实存在联系，联系的性质和程度。
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叙述性研究是将既成事实的现成临床资料加以叙述描写，统计分析，得出结论。论文形式包括一般的病例分析、个案报告、评论、述评、编者的话、专家经验谈等。该方案可用来探讨病因，分析某种疾病的临床表现特征，评价某种预防或治疗措施的效果等，但科研论证力弱，研究结论可能有较大偏倚，往往不容易重复验证，科学性较差。
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3.1 尽量选择论证强度高的方案
科研设计方案由于设计的严谨性科学性不同，其科学论证度也会不同。常用的临床科研设计方案中，科学论证度最高的是随机对照试验，其次是前瞻性队列研究、前与后对照研究、交叉对照研究、病例与对照研究、横断面研究等，最差的是叙述性研究。在现实条件允许的情况下，尽可能采用科学论证度高的方案，这样得出的结果科学性较强。
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3.2 真正做到随机
3.3 影响盲法的一些因素
盲底应由不参与试验的专人封存，到试验结束的时候才能揭密，中途泄密可导致试验失败。试验药与对照药的外观、气味等方面都需注意做到一致，防止研究人员和研究对象猜测药品。试验药或对照药如果有特征性的治疗效果或不良反应，可能影响盲法的真实性。选择的阳性对照药必须是疗效肯定，能得到公认的。
3.4 对照组的样本量
一般来说，对照组的样本量应与试验组的样本量相同。如果试验的目的是为验证某一新药的疗效是否优于目前的标准疗法，选择的阳性对照药的疗效是确定的，而病员来源较困难，经费有限，又需要尽快得结果，可采用非等量对照方法，即对照组的样本量比试验组少。一般可采用试验组与对照组2：1或3：2的比例。
3.5 注意依从性
依从性是患者对规定执行的医疗或科研的试验措施所接受和执行的客观行为及其程度。在实际工作中，要求全部患者达到完全依从是很难做到的。对于前瞻性的研究课题，最终总结分析的病例数不应少于进入试验时总病例数的80％，最好达到90％以上。脱失率超过20％，就会对研究质量产生影响，严重的甚至会失去研究的意义。 公卫百科
3.6 症状的衡量标准
对于治疗效果是否有效应有明确的衡量标准，该标准必须是公认的，不能自己想当然地制定一个“独创”的有效或无效标准。但临床症状，尤其是药物依赖性研究中的症状，无法用客观的指标衡量。对这些症状，前人已做了大量的研究工作，制定出了症状评定量表，这些量表经实践考验，有些被淘汰，有些则留了下来，成为普遍采用的症状衡量工具。 公卫论坛
3.7 注意医学研究道德
临床医学研究的目的是为了解除病人的痛苦，增强病人的健康，不能为获取个人名利而把病人当作试验品。在试验中如果发现可能对病人造成伤害的情况，要及时处理，必要时停止试验。研究方法要符合医德要求，必须贯穿于整个研究过程中，要实事求是，不隐瞒不利于自己的结果，不能伪造，更不能为了发表论文而无中生有地编造出与某某“结果一致”的研究结果，况且，简单的重复本身就没有多少价值。
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一项临床科研设计初步完成后，不要急于实施，还需要一个完善的阶段。除了邀请同行进行评议外，最主要的办法是查阅文献。通过查阅文献，可以对所立项目的新颖性、所选择方法的先进性和科学性进行自我评价。
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当临床研究按照自己设计的方案完成的时候，得到的是原始资料，只有对这些原始资料进行科学地统计分析才能得出结果，选择正确的统计方法，可以对研究过程中自己所花费的大量心血归纳总结，错误的统计方法将使自己的心血付之东流。实际工作中，在设计方案时必须将统计方法确定好，并按统计学的要求收集资料，否则最后发现应该收集的资料没收集完整，不该收集的资料却有很多，既浪费人力物力，又没达到效果。这里仅介绍选择统计学方法的基本原则，详细的统计学方法请参阅有关统计学书籍。
5.1 资料分类
临床研究中的统计资料大体可分为计数资料、等级资料和计量资料3大类。计数资料指的是可以命名而不可能作顺序大小来排列的资料，如性别、民族等；等级资料指的是可依据其特征采用顺序排列的资料，它并不意味着同一资料均处于同等地位，如某项症状的轻、中、重等；计量资料指的是资料具有连续定量分布性质，例如身高、年龄、心率、血压等。这3种临床资料的价值依次为计量资料、等级资料和计数资料，在可能的情况下，尽可能选择价值高的临床资料。 公卫考场
5.2 资料的组间比较
临床研究资料如果只有实验组和对照组，这时的比较只进行两组间比较，如果资料中有两组以上，比较量就会随组数的增加而增加，在做多组间统计学分析时，一定先做整体的显著性检验，只有整体的组间比较显示出差异具有显著性意义时，再做各组间的两两比较才有意义。
5.3 配对资料的处理
如果所收集的资料是按研究对象的年龄、性别、民族等进行配对，使可比性增加，分析时必须选择配对资料统计学处理。
5.4 单侧或双侧检验
如果一种试验的药物效果肯定比对照的药物效果好，统计学中可采用单侧检验，否则需要采用双侧检验。 公卫考场
5.5 显著性检验
5.5.1 计数资料采用卡方检验，可以检验两组或两组以上的统计学显著性差异。
5.5.2 等级资料等级资料唯一的显著性检验方法是非参数检验。
5.5.3 计量资料如果只有两组资料，可采用t检验，两组以上的资料则选择方差分析。
5.6 多元统计分析 公卫论坛
多元分析在临床医学中被广泛用于对病因、危险因素、诊断试验、防治效果以及对疾病的预后分析等方面，与单因素分析比较，分析更为全面深入，对研究工作质量的提高有重要的意义。
临床医学研究论文由于报告的内容和目的不同而有不同的撰写形式，常见的有论著、病例报告、短篇报道或来信、综述和述评等，这里仅涉及论著形式的论文写作。
研究论文为了让读者容易理解，必须遵守精确、清晰和简洁三项基本原则。精确性是与科研工作的严肃性一致的，要求严格尊重客观事实、数据、图表和参考文献；清晰性是指必须把所要说明的问题说清楚，不要含糊不清，让读者产生误解，或者去猜测；简洁性是要求简短，不要出现感情色彩的形容词和副词，更应该避免无用的套话。
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多年来，论著形式论文的基本结构已形成了一种相对固定的格式，主要部分有：前言、材料和方法、结果及讨论。论文写作是研究工作的最后部分，是从现象到本质的理性过程，是让别人了解自己研究工作最主要的方法。
临床医学研究论文质量的灵魂是创新性和科学性。
有创新，才会有发展，研究的根本目的是推动临床医学科学不断向前发展，离开了创新，也就失去了研究的基本价值。科学性指的是论文的学术思想是否符合客观实际，研究本身的设计是否周密，设计方案的执行是否严格，资料的收集是否正确可靠，资料的统计学处理是否恰当，结论是否合乎逻辑。 公卫人
7.1 缺乏严格的科研设计
7.2 题目与内容不符
7.3 诊断标准选用不当
7.4 不遵循随机分配原则
7.5 随意更改戒断症状量表
7.6 忽略队列研究中的重要条件
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临床科研是以病人为研究对象，因此，在进行临床科研设计时应注意： 公卫家园
①人有社会属性，受精神因素、心理因素影响，要注意临床科研要符合医学伦理要求； 公卫考场
②必须设立对照（设立对照的注意问题附后）； 公卫家园
③随访的起点和止点应有明确的定义；
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④注意影响实验研究结果的因素，并适当控制（具体内容附后）。
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1． 国内外研究现状、水平、发展趋势（简要介绍与本课题有关研究的国内外现状、水平、发展趋势等，写明本课题提出的依据及本课题研究目的；简要介绍预试验内容及结果。）。
2． 研究对象：
（1） 具体诊断标准（用公认的或统一的，并阐明出处；如没有统一的标准也应写明是自定标准。）、制定入选（纳入）标准及排除标准； 公卫人
（2） 研究对象选择范围（包括对照组）及选样和分组方法（使用正确的随机方法选样和分组；在实验对象的分组和施加因素分配实验组、对照组上，都要随机化）；
（3） 样本含量。（说明确定样本含量的依据）
3． 处理因素：（详细写）
处理因素设置要求：①抓住主要因素；②找出非处理因素（混杂因素）；③处理因素标准化。
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（1） 设备（或试剂或药物）生产厂家（来源）及型号（剂量）；
（2） 治疗方法及操作程序（包括对照组）；
（3） 操作过程中的质量控制（包括方法、人员、设备三统一及实验质控手段等）；
（4） 技术关键。
4． 研究结果：
确定研究效应的测量指标及测定方法，要考虑与待评价的结果有关联性、客观性、灵敏性、特异性及实用性等。
（1） 疗效判断标准（用公认的或统一的，并阐明出处；如没有统一的标准也应写明是自定标准。）；
（2） （近期、远期）观察指标（各组观察指标应一致）及观察方法；
（3） 科研记录表格及汇总表格式样；
（4） 统计方法及指标确定，预计结果；
（5） 科研质量控制措施（包括科研全过程的各环节，如预试验工作、分组、施加处理因素、临床观察及随访、原始资料的记录及收集、资料整理等方面质量控制措施）。
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5． 创新设想（本研究的）：
6． 工作时间安排（包括调研、设计、研究、统计分析、总结鉴定等）：
7． 研究人员分工（包括姓名、性别、年龄、职称、工作单位及在本研究中的详细分工）：
8． 经费的筹措及使用计划：
9． 存在（可能出现）的问题、困难及解决办法：
为保证临床科研实验组与对照组之间具有可比性，对照组中的观察对象除了实验因素不同以外，实验过程中的实验条件和辅助措施，都应与实验组相同。常用对照方式如下：
1、 空白对照：对照组不施加任何处理因素。这种对照仅用在某些病情较轻或长期稳定无任何危险的疾病，如：慢性关节炎、HbsAg携带者、近视等。
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2、 安慰剂对照：对照组采用无药理作用且无害的“药“，如：淀粉、生理盐水等经加工后其外形、味道等与试验药相似，不被受试者识别。这种对照仅用在研究的疾病尚无有效治疗方法，或使用安慰剂后该病的病情、临床经过、预后等影响小或无影响时。
3、 实验对照：对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。
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4、 标准对照：用现有标准方法或常规方法做对照，注意以一种低疗效的方法作对照来提高试验的疗效是毫无意义的，甚至是有害的。
5、 历史对照：以过去的研究结果作对照，这是一种非随机和非同期的对照，容易产生偏倚（可能因为疾病自然病程会随时间而变化，或医生的收治病人诊断标准和治疗方法或水平因时间而变化等，使两组失去可比性）。这种对照可用于狂犬病、骨折愈合等疗效对照。
6、 自身对照：对照和实验在同一受试对象进行，这种对照简单易行，但应注意该方法的两个缺陷：一是实验总是把处理前作对照，这不符合随机分配原则；二是实验前后某些环境因素或自身因素发生了改变，可能影响实验结果。可考虑用交叉实验解决。
7、 相互对照：多种待研究观察因素相互对照。 公卫人
目前常用的设计方案有：随机对照实验、配对实验、交叉实验（适于病程较长的实验研究），可根据具体情况，选用适合的方法进行实验研究。
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盲法系指按研究方案的规定，尽量不让参与临床研究中的受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人所接受的是何种药物，即研究新药或对照药物，从而避免他们对研究结果的人为干扰。在具体实施过程中常常分为双盲和单盲两种临床研究。在具备条件的情况下，应当采用双盲研究，尤其是在研究的主要指标是易受主观因素干扰的指标时更应采用双盲研究。若条件不完全具备时，也可采用单盲设计。确实难以实施者，也可不采用盲法。采用单盲或非盲法研究应在研究方案中申述理由。盲法研究时须注意以下几个问题：
单盲研究和非盲研究，尽可能按照双盲要求进行，即随机产生处理编码，每个编码封存于一个信封之中，并由各临床研究中心保存。只有当病例符合纳入标准并确定入组时，方可打开对应的编码信封，按编码入组。在单盲研究和非盲中，最好另请一位不知道处理编码的研究者协助观察，尽可能地避免主观偏性。 公卫家园
多中心研究可以在较短的时间内搜集研究所需的病例数，且搜集的病例范围广，用药的临床条件广泛，研究的结果对将来的应用更具代表性。 公卫考场
多中心研究必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究设计方案，并依此指导整个研究。多中心研究要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的研究方法，研究前人员统一培训，研究过程要有监控措施。当主要指标易受主观影响时，需进行一致性检验。当各中心实验室化验结果有较大差异或参考值范围不同时，需采用措施取得一致的数值，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定，直至使用虚拟中心实验室的方法。这对于实验室指标作为主要指标时尤为重要。各研究中心的研究组病例一般不少于20例，每组病例数的比例与总样本的比例大致相同，以保证各中心均衡可比，这可以采用按中心分层的随机化组方法实施。
双盲临床研究的原则应自始至终地贯彻于整个研究之中。从方案制定、产生随机数编制盲底(blind codes)、根据盲底分配药物、病人入组用药、研究者记录研究结果作出评价。监查员的检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查员必须自始至终地处于盲态。任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness)。
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双盲研究需要申办者、研究者、生物统计学家、药品监督管理的行政人员制定严格的操作规范，因此为保障双盲临床研究的顺利实施，建议按照以下步骤操作.
（1） 处理编码的产生见随机化节。
（2） 药品准备
首先，由药品检验所的工作人员在申办者所准备的药物中（研究组与安慰剂）进行随机抽样，这次药检对研究药和安慰剂作出药检报告。内容有①外观、形状、大小和颜色等是否一样；②鉴别两者的真伪；③检查崩解度、重量等两者有无差异；④测定是否含有有效成份等。然后，申办者需按研究方案(Protocol)准备每个受试者所使用的药物，一般根据流程表中患者就诊间隔时间准备药品，并多加2~3天的附加量，以备病人不慎将药片遗落毁损时之需，或者不能赶上下一次随访，据此可估计病人的依从性(Compliancy)；多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在临床试验病历记录表上作出记录。 公卫家园
（3） 标签与药盒准备
标签上面印制的内容主要有×××药物的临床研究用药；内含多少片，用法，批号，生产厂家，还需有编号一栏供编制处理编盲时填写。由于每个病人服药四瓶，所以每四瓶应有一个大包装（药盒），该药盒需有标签，内容同上。当有些临床研究中每次访视发药量有所变化时还需在药瓶标签上列上第几次访视时发放的字样。申办者需准备足够的标签及药盒。
(4) 应急信件的准备
由于这是一个双盲临床研究，从伦理学考虑为保证受试者的安全。申办者需为每个受试者准备一个应急信件。
信封: 信封用厚的牛皮纸制成，不透光，信封上印有×××药物的临床研究的应急信件，编号，编号填写时，必须由一个人完成，非必要时切勿拆阅，研究结束时随记录表一起收回，信封上还印有遇有下列情况由研究者决定是否拆阅①严重不良事件；②病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。
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信纸：应急信封内密封有该受试者的所属组别（研究组与对照组），所以还需准备信纸，信纸上印有×××药物临床研究，编号供编盲者填写，已被分入某某组，由编盲者填写，并将信纸装入相应的信封后，密封随药物发往各个中心。以上应急信封，信纸的数量和受试者人数相同。
按处理编盲对药物进行包装：生物统计学家根据已形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的编号，药盒内的小瓶上也需写上该编号，当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。
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处理编码和药品分装的报告文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式，作为该临床研究的文件之一，保存起来。该文件也可书写成编盲和研究药品分装的备忘录。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配的编号等。 公卫考场
包装好的药盒的分发：分装好的药盒按随机确定的各中心使用编号，并与相应的应急信件一起运往各个中心，进行多中心临床研究。
盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由药品监督管理部门的工作人员带回分两处保存。
揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输入计算机，并经盲态审核(Blinding Review)后，数据将被锁定(Locked)，这时保存全部盲底的试验监督管理部门行政人员将进行第一次揭盲，即将各病例号所对应的分成二组（如A组与B组）的盲底告知生物统计学家，以便对全部数据进行统计分析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究总结会上作第二次揭盲，由药品监督管理部门的行政人员宣布A、B两组中那一个为研究组。当双盲研究设计不是1:1时，例如研究组与对照组呈3:1的设计，这时只有一次揭盲。
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紧急情况个别病例的揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下，由什么人可以拆开应急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者出现严重不良事件，或死亡，或需紧急抢救时，可由该中心的负责研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受试者将被视作为脱落病例(Withdrawal或者drop out)，不计入疗效，但如有不良反应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅仅涉及到一个病例的揭盲。
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双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20％时，意味着双盲研究失效，需要重新按排另一个新的临床研究。
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一、 误差：
1、 随机误差：通过增加样本含量，可减小随机误差，但不能消除。
2、 非随机误差：
非系统误差：偶然失误造成的。
系统误差：误差值遵循一定的规律而存在或变化，增加样本量，不能纠正。
二、 编倚：（可以看成是一种系统误差）
1、 选择性偏倚：防止选择性偏倚的措施：①正确拟定观察对象的纳入和排除标准；②采用分层抽样方法；③正确设立对照；④遵守随机化原则。
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2、 测量偏倚（或称观察偏倚或信息偏倚）：
产生原因：①沾染（对照组也接受了处理措施）；②干扰；③依从与非依从；④失访（＞20％）；⑤检查与诊断结果不一致；⑥观察记录有误；⑦心理因素的干扰。
防止措施：①用盲法试验；②签定实验合同；③检查实验对象的依从情况；④注意医德问题；⑤定期检查研究记录；⑥对实验方法、诊断标准的一致性在实验前应做出估计。
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3、混杂偏倚：
产生原因：多在总结分析阶段，评价被研究因素与疾病之间的关系时，如果存在外来因素与该病和研究因素均有联系，使研究因素效应与外来因素效应混在一起，从而掩盖或夸大研究因素与疾病的真实联系。
防止措施：①设计时，用配对设计或采用分层抽样方法；②分析阶段，用分层分析技术或多变量回归分析技术。其目的是平衡混杂因素的作用。
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1、国内外研究现状、水平、发展趋势（简要介绍与本课题有关研究的国内外现状、水平、发展趋势等，写明本课题提出的依据及研究目的。注意：研究目的应很明确，且围绕一个中心；简要介绍预试验内容及结果。）。
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2、调查计划：
⑴、确定观察对象（所要研究的总体）和观察单位（总体中的个体统计对象）
⑵、选定调查指标（调查指标是调查目的的具体体现）：指标选择要求：①精选、重点突出，不要贪多求全，分散精力。②计量指标比计数指标敏感。③客观指标优于主观指标。④选用灵敏度高，特异度高的检查方法作为诊断依据。
⑶、调查方法（普查、抽样调查等）
⑷、样本含量（说明确定样本含量的依据）
⑸、收集原始资料的调查方式（直接观察、直接采访（访问调查、自填调查）、间接采访（信访、电话））
⑹、设计调查表和问卷（调查表和问卷设计相关问题附后）
⑺、调查阶段的组织工作（包括组织领导、关系协调、调查员培训等） 公卫百科
⑻、设计阶段质量控制：①正确划分调查范围；②尽量选择客观、明确的指标；③对调查问题进行精选，避免问题过于繁杂；④对于可能引起混淆的调查项目给出明确的定义。
⑼、调查阶段质量控制：①通过预试验工作完善调查设计；②抓好调查员的选拔和培训，避免因调查员工作态度不好或业务水平不足而影响调查结果；③对被调查者可能存在的拒绝、躲避、隐瞒、等问题，采取相应措施，如：开展宣传、摸清被调查者在家的时间规律、对敏感问题做好解释和保密工作，对记忆不清者，可请知情人帮助回忆；④在问卷中设置相反问题，以了解应答的可靠性；⑤选择调查方式时应考虑年龄和文化水平因素；⑥对检测项目的调查应注明检测设备、试剂等生产厂家、型号、批号；操作过程应注意操作方法（包括诊断标准）、人员、设备（应有明确的校正灵敏度及准确度的方法及时间）三统一；⑦注意调查的效度（真实性）与信度（可靠性）问题，常采用现场抽样复查来评价调查信度等。
3、整理计划：（去粗取精，去伪存真）
⑴、 计算机录入与整理工作：应提出确保录入质量的措施：①在建立数据库时，编写逻辑查错程序；②同一资料用两个录入员输入并用计算机核对；③资料录入完成后，做频数表或散点图，发现异常值；④正确选择合适的指标和分析方法等。
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⑵、 资料分组：（按数值大小分组、按类型分组等）
⑶、 分组组数确定：
4、统计分析计划：（包括：①说明指标的内涵和计算方法及预期进行统计描述和推断内容；②拟进行的探索性分析；③控制混杂因素的措施；④列出统计分析表，并通过统计分析表检查调查、整理计划有否遗漏。） 公卫人
5、创新设想（本研究的）：
6、工作时间安排（包括调研、设计、研究、统计分析、总结鉴定等）：
7、研究人员分工（包括姓名、性别、年龄、职称、单位及在本研究中的详细分工）：
8、经费的筹措及使用计划：
9、存在（可能出现）的问题、困难及解决办法：
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一、 一般结构:
1、 前言：用于说明调查目的、重要性、回答问题的必要性以及对调查内容保密等，以取得调查对象的合作。
2、 填写说明：为保证所有调查员和调查对象均能对调查项目和填写方法正确理解，统一认识而编写。
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3、 核（备）查项目：该部分与调查目的无关，作核查核对用。内容包括调查员姓名、调查日期、复核结果、未调查原因等。
4、 调查（分析）项目：为直接用于调查指标所必须以及排除混杂因素所必须的项目，包括调查对象的①背景资料，如：姓名、住址、单位、电话等；②人口学项目，如：年龄、性别、民族、婚姻状况、文化程度、职业等；③研究项目（该部分是调查表的核心内容，依不同调查目的而定，分问题项目和检测项目）。 公卫百科
二、 问题的形式：问题的基本形式有提问式和陈述式两种；根据问题答案的形式分开放式问题（无统一答案）和封闭式问题（有固定答案）。
封闭式问题设计注意：1、答案应包括所有可能的答案，还应有“其它”一栏；2、各选择答案不应相互包含，不应有重叠情况。
三、 问题设计的一般原则：
1、 尽量避免用专业术语（提问一般就低不就高）；
2、 避免混淆，对语义较模糊的词（如：经常、偶尔、普通、大概等）应给出本次调查的定义或标准。
3、 避免双重问题，避免一个问题中实际提出两个问题。
4、 提问避免诱导或强制性（否定形式的提问有诱导之嫌）；对有社会期望偏倚的问题应注意。
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5、 问题应适合全部调查对象并符合逻辑。
6、 敏感问题的处理：对国家政策、伦理道德、经济收入、生活行为、其它个人隐私等敏感问题，可以采用对象转移法或假定法提问；关于敏感问题调查的随机应答技术问题，须参考有关统计学专著。
7、 调查项目的安排顺序（注意问题顺序的逻辑性）
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①、 一般问题在前，特殊问题在后；
②、 易答问题在前，难答问题在后；
③、 敏感问题一般在最后；如敏感问题较多，可分散在问卷中，以降低其敏感性；
④、 一般将问题项目放在前，检测项目放在后。
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