病例时间对照设计

药物流行病学研究中，如果已知或预知药物的疗效，药物实际上是被选择性地给予特定严重程度的病人，因而药物的使用与疾病的严重程度存在很强的关联，同时疾病的严重程度还与研究的结局，如药物不良反应密切相关，研究中如果不考虑这些因素，结果就会出现指示性混杂(confounding by the indication)。指示性混杂对非实验性研究会产生致命的影响。为此，1995年Suissa提出了病例-时间-对照设计。该设计的应用条件是药物暴露随时间发生变化，暴露在两个或多个时间点进行了测量。

采用传统病例对照研究时，疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制。这是因为一般情况下，疾病的严重程度没有精确的测量方法，无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致。根据对照选择的原则，最适合的对照并不是具有相同疾病和预后因素的病人，而是病例自身。根据该观点Maclure提出病例交叉设计来研究短暂或急性效应。每个病例以自身在另一时间点上的暴露数据为对照，疾病严重程度造成的偏倚自然得到了控制。但是，病例交叉设计仅适用于短暂效应的研究，因为信息完全来源于病例，如果将该设计扩展至研究慢性暴露，OR值可能会受到影响。这是因为随时间的推移，药物的使用可能会“自然增加”。药物使用的“ 自然增加”不仅与研究的事件相关，而且与医疗措施的改变，对药物好处的认识加深,对使用该药物信心的增加,适应症的扩大，病人对药物依赖的增加，市场的推广等均有关。这样，药物使用的自然变化趋势会混合到由病例交叉分析所得的OR值中。另设一组对照,对照组中每个研究对象也观测两次，则可以消除该影响。这种在病例交叉设计中结合传统病例对照研究设计即为病例-时间-对照设计(case-time-control design)。

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参考资料：

1.Suissa S. The case-time-control design[J]. Epidemiology, 1995, 6(3): 248-253.

2.王涛, 詹思延, 胡永华. 病例-时间-对照设计[J]. 中华流行病学杂志, 2002, 23(2): 115-117.

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